A regulação da principal proteína imunológica, NF-κB (Fator Nuclear kappa-B), é um processo bem ajustado que envolve vários mecanismos para garantir respostas imunológicas adequadas e, ao mesmo tempo, prevenir a inflamação excessiva. Aqui estão as principais etapas envolvidas na regulação do NF-κB:

Eu. Ativação de NF-κB:

1. Caminhos de sinalização :A ativação do NF-κB pode ser desencadeada por uma ampla gama de estímulos, incluindo citocinas, componentes microbianos, sinais de estresse e mediadores inflamatórios. Esses estímulos ativam vias de sinalização específicas, como a via do receptor Toll-like (TLR) ou a via do receptor do fator de necrose tumoral (TNF).

2. Formação do Complexo IKK :A ativação dessas vias de sinalização leva à formação do complexo IκB quinase (IKK), que consiste em duas subunidades catalíticas (IKKα e IKKβ) e uma subunidade reguladora (IKKγ/NEMO).

3. Fosforilação e degradação de IκB :O complexo IKK fosforila o inibidor de NF-κB (IκB), uma proteína que se liga e sequestra NF-κB no citoplasma. A fosforilação de IκB marca sua degradação pelo proteassoma.

II. Translocação Nuclear de NF-κB:

1. Lançamento de NF-κB: Uma vez degradado o IκB, o NF-κB é liberado do seu complexo inibitório e translocado do citoplasma para o núcleo.

2. Importação Nuclear: A translocação nuclear do NF-κB é facilitada pela sua interação com importinas, proteínas responsáveis ​​pelo transporte de moléculas para o núcleo.

III. Ligação de DNA e ativação transcricional:

1. Formação de Dímeros NF-κB: No núcleo, o NF-κB forma homo ou heterodímeros, mais comumente o heterodímero p50/p65. Esses dímeros se ligam a sequências específicas de DNA conhecidas como locais κB (kappa B) dentro dos promotores dos genes alvo.

2. Recrutamento de Coativador: A ligação do NF-κB aos locais κB recruta vários coativadores, proteínas que ajudam a melhorar a transcrição. Este recrutamento leva à montagem de um complexo de iniciação da transcrição.

3. Ativação transcricional: O complexo de iniciação da transcrição facilita a transcrição de genes alvo em RNA mensageiro (mRNA), que é então traduzido em proteínas. Estas proteínas medeiam as respostas celulares associadas à ativação do NF-κB, como inflamação, imunidade e apoptose.

IV. Regulamento de Feedback Negativo:

1. Indução de IκBα: Para evitar a atividade excessiva do NF-κB, existem mecanismos de feedback negativo. Um desses mecanismos envolve a indução de IκBα, um inibidor do NF-κB. O próprio IκBα é um gene alvo do NF-κB, e sua indução leva ao sequestro do NF-κB recém-sintetizado, limitando assim sua atividade.

2. Desubiquitinação e Estabilização de IκB :Além disso, o IκB pode ser estabilizado por desubiquitinação, um processo que remove marcadores de ubiquitina que marcam proteínas para degradação. Enzimas de deubiquitinação, como A20, podem reverter a ubiquitinação de IκB, evitando sua degradação e permitindo que ele se ligue e iniba o NF-κB.

Em resumo, a regulação do NF-κB envolve uma série de eventos rigorosamente controlados, que vão desde a sua ativação por vários estímulos até a sua translocação nuclear, ligação ao DNA e ativação transcricional de genes alvo. Mecanismos de feedback negativo garantem que a atividade do NF-κB seja adequadamente equilibrada, mantendo a homeostase imunológica e prevenindo a inflamação excessiva. A desregulação da sinalização do NF-κB tem sido implicada em várias doenças, incluindo distúrbios inflamatórios, doenças autoimunes e câncer.