Um novo estudo liderado por pesquisadores da Universidade da Califórnia, em San Diego, descobriu um novo mecanismo pelo qual o DNA se desdobra para iniciar a transcrição genética. O mecanismo molecular, denominado “desembrulhamento induzido”, revela como o ADN, que normalmente está firmemente enrolado em proteínas chamadas histonas para formar a cromatina, pode ser progressivamente desembrulhado para permitir o acesso pela maquinaria de transcrição aos genes que codificam as proteínas.

A equipe de pesquisa, liderada por Andrei Chavan, PhD, ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Shelley L. Berger, PhD, distinto professor do Departamento de Química e Bioquímica da UC San Diego, combinou experimentos de molécula única e simulações computacionais para investigar como o remodelador da cromatina dependente de ATP ACF (fator de montagem e remodelação da cromatina que utiliza ATP) desembrulha o DNA.

O DNA é a molécula que carrega as instruções para o desenvolvimento e as características de um organismo, mas sua longa estrutura semelhante a um fio precisa ser organizada e empacotada dentro das células para caber dentro do núcleo. Para fazer isso, o DNA é enrolado em histonas para formar “nucleossomos”, que são as unidades fundamentais da cromatina.

Quando um gene precisa ser transcrito (a primeira etapa da expressão gênica), o DNA deve ser desembrulhado das histonas para que a maquinaria de transcrição possa acessá-lo. Anteriormente, os investigadores pensavam que o desembrulhamento do ADN ocorria através da expulsão forçada de histonas, um processo conhecido como desmontagem do nucleossomo.

No entanto, o novo estudo revela um mecanismo alternativo, o desembrulhamento induzido, que envolve o desembrulhamento progressivo do DNA das histonas sem a desmontagem completa do nucleossomo.

“Descobrimos que a ligação do ACF por si só pode fazer com que o ADN comece a desembrulhar-se, e esta abertura do ADN facilita o início da transcrição”, disse Chavan, agora investigador de pós-doutoramento no Stowers Institute for Medical Research em Kansas City, Missouri.

Os pesquisadores usaram experimentos de molécula única para medir com precisão como o DNA se desenrola do nucleossomo antes e depois da ligação do ACF, e seus resultados mostraram que o ACF poderia fazer com que o DNA se desenrolasse em cerca de 1,75 voltas em torno do octâmero de histonas.

“Nossas simulações apoiaram e expandiram as descobertas experimentais, permitindo-nos visualizar como o ACF inicialmente reconhece e se liga ao nucleossomo, e como ele inicia o processo de desembrulhamento do DNA”, disse a coautora Olga Popa, PhD, ex-pesquisadora de pós-doutorado em do laboratório Berger e agora professor assistente de Física e Educação STEM Integrativa no MiraCosta College em Oceanside, Califórnia.

O trabalho não apenas identifica o desembrulhamento induzido como um mecanismo distinto de desenrolamento do DNA, mas também esclarece como outras enzimas podem desdobrar o DNA para regular a expressão genética. A desregulação genética está associada a inúmeras doenças, incluindo o cancro, e a compreensão dos mecanismos pelos quais o ADN é organizado e acedido é um passo crítico para o desenvolvimento de terapias para restaurar os padrões normais de expressão genética.

“O desembrulhamento do DNA induzido por ACF é um novo conceito importante na biologia da cromatina, fornecendo uma visão revisada de como os complexos de remodelação acessam o DNA para a regulação genética”, disse Berger. “A investigação não só enriquece a nossa compreensão fundamental da expressão genética, mas também identifica potenciais novos alvos para intervenção terapêutica em doenças resultantes da regulação genética aberrante.”