O sistema imunológico humano é uma rede complexa de órgãos, células e proteínas que defendem o corpo contra infecções e doenças. Enquanto nossos corpos trabalham constantemente para garantir que infecções invasoras não violem as defesas, os vírus estão trabalhando tão duro para coagir nosso sistema imunológico a permitir o acesso e permanecer inativo.
Uma equipe de pesquisadores do Departamento de Ciências Biológicas e do Instituto de Biofísica Molecular da Universidade Estadual da Flórida descobriu um mecanismo que um vírus causador de câncer usa para evitar respostas do sistema imunológico que normalmente desencadeariam respostas antivirais e supressão de vírus.

O trabalho do grupo, publicado este mês na revista Proceedings of the National Academy of Sciences , revela detalhes importantes que ajudarão a aprofundar nossa compreensão de como os vírus evitam efetivamente as respostas imunes, que também impulsionam o desenvolvimento e o crescimento do tumor.

"O sistema imunológico humano é normalmente muito eficaz no reconhecimento da infecção viral e no subsequente lançamento de defesas antivirais", disse o professor assistente de ciências biológicas Qian Yin. "O RNA e o DNA virais podem ser detectados pelos sensores imunológicos do hospedeiro para desencadear respostas imunes antivirais potentes. Portanto, para que os vírus estabeleçam a infecção e persistam no hospedeiro, os vírus desenvolveram mecanismos elaborados para evitar essas respostas imunes do hospedeiro. Nosso trabalho é particularmente interessado em como essa evasão é alcançada."

A enzima cíclica GMP-AMP sintase, ou cGAS, é um dos sensores imunológicos mais críticos do hospedeiro. Ele detecta o DNA viral e se liga ao DNA de fita dupla para iniciar respostas antivirais e pró-inflamatórias que impedem o invasor em seu caminho ou reduzem sua eficácia. Como o cGAS atua como um guardião do sistema imunológico do corpo, é o principal alvo de muitas infecções virais, incluindo o herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi, ou KSHV, um dos sete vírus conhecidos que coletivamente causam cerca de 15% dos cânceres humanos.

O KSHV causa vários tipos de câncer, mais frequentemente em indivíduos imunocomprometidos:o sarcoma de Kaposi afeta o revestimento dos vasos sanguíneos e linfáticos; o linfoma de efusão primária causa acúmulo de líquido nos tecidos que revestem as cavidades torácica e abdominal; e um subconjunto da doença multicêntrica de Castleman, um distúrbio raro que causa crescimento excessivo de células dentro dos gânglios linfáticos do corpo.

Em 2015, o professor de ciências biológicas Fanxiu Zhu, especializado em pesquisa de KSHV, e seu laboratório descobriram uma proteína KSHV como o primeiro inibidor viral de cGAS. Eles chamaram essa proteína de KicGAS.

"Embora pesquisas anteriores tenham mostrado que esta proteína KSHV inibe a atividade enzimática de cGAS, como ela faz seu trabalho ainda não está claro", disse Zhu, um dos coautores deste estudo. "Nosso trabalho atual resolveu a estrutura cristalina dessa proteína. As unidades simples de repetição da proteína viral formam uma longa cadeia polimérica, explicando como ela se liga ao DNA de forma mais eficiente e fornecendo informações sobre sua inibição competitiva da atividade de cGAS. A natureza polimérica inesperada do essa proteína viral a separa de outros parentes virais conhecidos, o que também sugere a co-evolução entre os vírus e seus hospedeiros."

A enzima cGAS e seus sinais transmitidos são cruciais não apenas para a imunidade antiviral, mas também para a imunidade a tumores.

“Descobrir os mecanismos subjacentes pelos quais o KSHV inibe o cGAS é essencial para entender como os vírus causam câncer humano e como a evasão das respostas imunes do hospedeiro contribui para o desenvolvimento de tumores”, disse a pós-doutoranda Debipreeta Bhowmik, outra coautora do estudo. “As células cancerígenas geralmente replicam ativamente seu DNA com um sistema de controle de qualidade menos rígido, e os DNAs anormais de células cancerígenas são agora conhecidos por serem detectados pelo cGAS nas células imunes para desencadear a imunidade antitumoral para destruir as células cancerígenas”.

É concebível que, se o cGAS for ativado e não evadido pelos vírus, o KSHV não pode infectar o hospedeiro efetivamente devido à imunidade antiviral mediada por cGAS, que impede o desenvolvimento do tumor do sarcoma de Kaposi, explicou Bhowmik. + Explorar mais

Mecanismo molecular de palmitoilação de cGAS mediada por ZDHHC18 na inibição da imunidade inata