Digamos que você viva em frente a uma padaria. Às vezes você está com fome e, portanto, tentado quando os odores flutuam pela sua janela, mas outras vezes a saciedade o torna indiferente. Às vezes, aparecer para um popover parece sem problemas, mas às vezes seu ex rancoroso está lá. Seu cérebro equilibra muitas influências na determinação do que você fará. Um novo estudo do MIT detalha um exemplo disso trabalhando em um animal muito mais simples, destacando um princípio potencialmente fundamental de como os sistemas nervosos integram vários fatores para orientar o comportamento de busca de alimentos.
Todos os animais compartilham o desafio de pesar diversas pistas sensoriais e estados internos ao formular comportamentos, mas os cientistas sabem pouco sobre como isso realmente ocorre. Para obter uma visão profunda, a equipe de pesquisa do Instituto Picower para Aprendizagem e Memória se voltou para o verme C. elegans, cujos estados comportamentais bem definidos e sistema nervoso de 302 células tornam o problema complexo pelo menos tratável. Eles surgiram com um estudo de caso de como em um neurônio olfativo crucial chamado AWA, muitas fontes de estado e informações sensoriais convergem para estrangular independentemente a expressão de um receptor chave de cheiro. A integração de sua influência na abundância desse receptor determina então como o AWA guia o roaming em busca de comida.

“Neste estudo, dissecamos os mecanismos que controlam os níveis de um único receptor olfativo em um único neurônio olfativo, com base no estado contínuo e nos estímulos que o animal experimenta”, disse o autor sênior Steven Flavell, professor associado da Lister Brothers no Departamento de Medicina do MIT. Cérebro e Ciências Cognitivas. “Entender como a integração acontece em uma célula indicará o caminho para como isso pode acontecer em geral, em outros neurônios de vermes e em outros animais”.

O pós-doutorado do MIT Ian McLachlan liderou o estudo publicado em 31 de agosto na eLife . Ele disse que a equipe não sabia necessariamente o que descobriria quando começasse.

“Ficamos surpresos ao descobrir que os estados internos do animal podem ter um impacto tão grande na expressão gênica no nível dos neurônios sensoriais – essencialmente, a fome e o estresse causaram mudanças na forma como o animal sente o mundo exterior, alterando o que os neurônios sensoriais respondem”. ele disse. "Também ficamos empolgados ao ver que a expressão dos quimiorreceptores não dependia apenas de uma entrada, mas dependia da soma total do ambiente externo, estado nutricional e níveis de estresse. Esta é uma nova maneira de pensar sobre como os animais codificam estados e estímulos em seus cérebros."

De fato, McLachlan, Flavell e sua equipe não procuraram especificamente o neurônio AWA ou o quimiorreceptor olfativo específico, apelidado de STR-44. Em vez disso, esses alvos emergiram dos dados imparciais que coletaram quando analisaram quais genes mudaram mais na expressão quando os vermes foram mantidos sem comida por três horas em comparação com quando foram bem alimentados. Como categoria, os genes para muitos receptores quimiossensoriais mostraram grandes diferenças. AWA provou ser um neurônio com um grande número desses genes regulados positivamente e dois receptores, STR-44 e SRD-28, apareceram especialmente proeminentes entre eles.

Este resultado sozinho mostrou que um estado interno (fome) influenciou o grau de expressão do receptor em um neurônio sensorial. McLachlan e seus co-autores foram capazes de mostrar que a expressão do STR-44 também mudou independentemente com base na presença de um produto químico estressante, com base em uma variedade de cheiros de alimentos e se o verme recebeu os benefícios metabólicos da ingestão de alimentos. Outros testes liderados pela estudante de pós-graduação e co-autora Talya Kramer revelaram quais cheiros desencadeiam o STR-44, permitindo que os pesquisadores demonstrem como as mudanças na expressão do STR-44 dentro do AWA afetaram diretamente o comportamento de busca de alimentos. E ainda mais pesquisas identificaram os meios moleculares e de circuito exatos pelos quais esses sinais variados chegam ao AWA e como eles agem dentro da célula para alterar a expressão do STR-44.

Por exemplo, em um experimento, a equipe de McLachlan e Flavell mostrou que, embora os vermes alimentados e famintos se contorcessem em direção aos cheiros favoritos dos receptores se fossem fortes o suficiente, apenas os vermes em jejum (que expressam mais do receptor) poderiam detectar concentrações mais fracas. Em outro experimento, eles descobriram que, embora os vermes famintos diminuam a velocidade para comer ao chegar a uma fonte de alimento, mesmo quando os vermes bem alimentados passam, eles podem fazer com que os vermes bem alimentados ajam como os jejuados, superexpressando artificialmente o STR-44. Tais experimentos demonstraram que as mudanças na expressão de STR-44 têm um efeito direto na busca por alimentos.

Outros experimentos mostraram como múltiplos fatores empurram e puxam o STR-44. Por exemplo, eles descobriram que quando adicionaram um produto químico que estressa os vermes, isso reduziu a expressão de STR-44 mesmo em vermes em jejum. E mais tarde eles mostraram que o mesmo estressor suprimiu o desejo dos vermes de se contorcer em direção ao odor ao qual o STR-44 responde. Então, assim como você pode evitar seguir seu nariz até a padaria, mesmo quando está com fome, se você vir seu ex lá, os vermes pesam as fontes de estresse contra a fome ao decidir se devem se aproximar da comida. Eles fazem isso, mostra o estudo, com base em como essas diferentes pistas e estados empurram e puxam a expressão do STR-44 no AWA.

Vários outros experimentos examinaram os caminhos do sistema nervoso do verme que trazem estímulos sensoriais, de fome e alimentação ativa ao AWA. A assistente técnica Malvika Dua ajudou a revelar como outros neurônios sensíveis a alimentos afetam a expressão de STR-44 em AWA via sinalização de insulina e conexões sinápticas. As pistas sobre se o verme está comendo ativamente chegam ao AWA de neurônios no intestino que usam um sensor de nutrientes moleculares chamado TORC2. Estes, e a via de detecção de estresse, todos atuaram no FOXO, que é um regulador da expressão gênica. Em outras palavras, todas as entradas que afetam a expressão de STR-44 em AWA estavam fazendo isso empurrando e puxando independentemente a mesma alavanca molecular.

Flavell e McLachlan observaram que vias como insulina e TORC2 estão presentes não apenas em outros neurônios sensoriais de vermes, mas também em muitos outros animais, incluindo humanos. Além disso, os receptores sensoriais foram regulados positivamente pelo jejum em mais neurônios do que apenas AWA. Essas sobreposições sugerem que o mecanismo que eles descobriram no AWA para integrar informações provavelmente está em ação em outros neurônios e talvez em outros animais, disse Flavell.

E, acrescentou McLachlan, os insights básicos deste estudo podem ajudar a informar pesquisas sobre como a sinalização do intestino-cérebro via TORC2 funciona nas pessoas.

"Isso está emergindo como um importante caminho para a sinalização do intestino para o cérebro em C. elegans e espero que, em última análise, tenha importância translacional para a saúde humana", disse McLachlan. + Explorar mais

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