O ponto de partida da pesquisa foi a busca de fatores hospedeiros, necessários para a replicação de vírus de RNA, como o SARS-CoV-2. Para este propósito, as telas de knock-out CRISPR/Cas em todo o genoma em culturas de células humanas foram usadas para investigar quais células sobrevivem após a infecção com certos vírus.
“Em outras palavras, na cultura de células, desligamos praticamente todos os genes do genoma pelo menos uma vez e analisamos qual gene nocaute faz com que as células sobrevivam apesar da infecção viral, porque os vírus não podem se replicar”, explica a professora Sabrina Jabs. do Instituto de Biologia Molecular Clínica (IKMB) da Universidade de Kiel (CAU) e do Centro Médico da Universidade Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel.

Dessa forma, Jabs, juntamente com grupos de trabalho da Escola de Medicina da Universidade de Stanford, EUA, bem como do Centro Médico da Universidade Hamburg-Eppendorf (UKE), não apenas encontraram fatores hospedeiros importantes para infecções virais, mas também descobriram uma proteína— chamado LYSET—cuja função era anteriormente desconhecida. É crucial para o bom funcionamento dos lisossomos e permite insights sobre o desenvolvimento de um raro distúrbio de armazenamento lisossomal. O estudo já foi publicado na revista Science , juntamente com outro estudo que encontrou o mesmo gene com base em uma abordagem de pesquisa diferente.

"Há cerca de um ano, soubemos do outro estudo liderado pelo Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ) em Heidelberg, trocamos dados e decidimos enviar o trabalho para a Science juntos, em vez de correr para ser o primeiro a publicar a descoberta em competição. As publicações se complementam, então a publicação coordenada fazia sentido", disse Jabs, que também é coautor da segunda publicação.

LYSET é essencial para o transporte de enzimas solúveis para os lisossomos

Os lisossomos são importantes locais de degradação dentro das células. Eles contêm uma infinidade de enzimas para "digerir" o material não celular, bem como o próprio material celular. Um mau funcionamento faz com que os materiais (de armazenamento) se acumulem dentro da célula. Esta é a causa de sérios danos clínicos em pacientes com distúrbios de armazenamento lisossomal, um grupo de doenças metabólicas hereditárias. "Nosso trabalho identificou LYSET como um regulador essencial para um mecanismo de transporte fundamentalmente importante dentro da célula. Mutações no gene LYSET estão associadas a um distúrbio de armazenamento lisossomal raro", disse Jabs.

Nas células que não possuem LYSET, o transporte de enzimas para os lisossomos é severamente interrompido. Além da perda de função dos lisossomos, o knock-out de LYSET também evita que certos vírus causem danos dentro da célula. A descoberta deste novo componente de um mecanismo de transporte que é importante para a biologia celular fornece insights fundamentais sobre a fisiologia celular, que são relevantes para doenças hereditárias humanas e, ao mesmo tempo, também para infecções virais. Na segunda Ciência publicação por grupos de trabalho de Heidelberg e Viena, a importância do LYSET para o crescimento de células tumorais também foi demonstrada.

Ponto de partida para pesquisas adicionais

Como a proteína LYSET não havia sido caracterizada anteriormente, uma série de estudos será realizada no futuro a fim de investigar melhor suas funções. Por exemplo, uma questão é se uma mutação no gene LYSET é realmente a causa da mucolipidose (ML), uma doença metabólica hereditária grave. O gene da doença é desconhecido em cerca de 10% das crianças diagnosticadas clinicamente com mucolipidose.

De acordo com Jabs, "agora podemos analisar bioamostras desses pacientes para determinar se há uma mutação no gene LYSET. Também estamos interessados ​​nas características estruturais do LYSET que podem nos ajudar a entender melhor como ele funciona. A inibição de LYSET e o mecanismo de transporte de enzimas lisossomais podem ser usados ​​como uma abordagem terapêutica para suprimir o crescimento de certos tumores e prevenir infecções virais." + Explorar mais

Quebra de proteínas:como células cancerosas famintas mudam de fonte de alimento