Nosso velho amigo Saccharomyces cerevisiae - o fermento que ajudou as pessoas a assar pão e fabricar cerveja por milênios - acaba de melhorar sua vida sexual.

Bioengenheiros da Universidade de Washington reprogramaram os hábitos de acasalamento deste organismo unicelular, deixando o fungo se espalhar como nunca antes. O resultado? Uma revolução sexual que pode levar os cientistas a medicamentos futuros mais seguros.

Levedura como cobaia de laboratório

Já dependemos da levedura para muito mais do que apenas alimentos fermentados. Muito do nosso conhecimento moderno da genética e da biologia celular veio do estudo cuidadoso e da manipulação do fungo.

Cientistas e criadores de medicamentos adoram trabalhar com leveduras por causa de seu ciclo celular rápido (uma nova geração nasce a cada 90 minutos) e a relativa facilidade com que seus genes podem ser ajustados. Mesmo genes humanos e genes que codificam drogas baseadas em proteínas podem ser combinados, permitindo que os pesquisadores os estudem em detalhes no laboratório. Os medicamentos anticâncer foram otimizados dessa forma.

Uma das técnicas mais populares para esse tipo de pesquisa biomolecular é conhecida como exibição de superfície de levedura. Usando este método, um gene pode ser adicionado à levedura e a proteína resultante aparecerá na superfície externa facilmente acessível da célula. Com uma nova proteína exibida na superfície, os pesquisadores podem determinar facilmente com quais outras biomoléculas a proteína interage.

Este método, foi pioneira no laboratório de Dane Wittrup, explora aspectos da maquinaria sexual do fungo.

Sim, até mesmo micróbios unicelulares podem fazer sexo. Mas, como costuma acontecer fora do reino animal, a maneira como o DNA é trocado pode parecer incomum para observadores humanos.

Fornicação fúngica

Os termos "macho" e "fêmea" não se aplicam realmente à levedura em flor. Em vez de formar espermatozóides ou óvulos, as células sexuais da levedura parecem todas iguais - como minúsculas, bolhas de uma única célula. O que torna duas bolhas de fermento capazes de se reproduzir sexualmente são os chamados tipos de acasalamento.

As proteínas que decoram a parte externa de uma célula sexual de levedura, ou gameta, determinar o tipo de acasalamento dessa célula. Coloque cópias de uma proteína e você será um tipo de acasalamento; troque-os por uma proteína diferente e você é o outro. Aglutinação (o termo nada sexy para sexo de levedura) só acontece quando as proteínas de superfície dos gametas de levedura de tipos de acasalamento opostos interagem.

Inspirado por esta precisão molecular, uma equipe de biólogos sintéticos liderada pelo estudante de graduação da Universidade de Washington David Younger percebeu que poderia converter o sistema natural de acasalamento de leveduras em uma nova ferramenta que lhes permitiria medir com precisão as interações moleculares em uma escala muito maior.

Embora pequeno e difícil de medir, as interações moleculares são um grande negócio no design de medicamentos. Praticamente todos os medicamentos funcionam por meio de interações específicas com seu alvo, e drogas que ligam onde não deveriam podem ser letais.

Alguns especialistas culpam as interações fora do alvo pelo fracasso do ensaio clínico de fase III do revusiran da Alnylam Pharmaceuticals no ano passado, uma droga de RNA projetada para tratar uma doença cardíaca rara. Dezenove pessoas morreram antes de o julgamento ser cancelado, e as ações da empresa atingiram US $ 3 bilhões.

Descobrir se uma nova droga se liga ao que deveria é relativamente fácil; descobrir se ele se liga a qualquer outra coisa em nossas células é difícil. Técnicas de laboratório estabelecidas, como a exibição de superfície de levedura, ajudaram os cientistas a rastrear novas drogas para interações fora do alvo potencialmente perigosas antes de chegarem aos ensaios clínicos. mas essa técnica permite que você procure interações fora do alvo apenas uma de cada vez. A equipe de Younger imaginou uma maneira de testar centenas de drogas contra milhares de alvos em potencial, tudo por redesenhar o sexo do fermento.

Redesenhando sexo de fermento com vários tipos de acasalamento

Para iniciar, Younger precisava de uma maneira de medir com precisão a eficiência do acasalamento em leveduras cultivadas em laboratório. Eficiência perfeita significaria que cada célula que pudesse se fundir o faria. Quanto mais eficiente for o acasalamento, o melhor correspondia aos dois tipos de acasalamento.

A equipe ligou marcadores fluorescentes geneticamente codificados - um azul, um vermelho - para cada um dos tipos de acasalamento de fermento natural. Isso simplificou a medição da eficiência do acasalamento para toda uma população de leveduras:eles podiam simplesmente contar as células que permaneceram azuis ou vermelhas (não acasaladas) versus aquelas que ficaram roxas (acasaladas). Acontece que para a levedura típica cultivada em laboratório, a eficiência de acasalamento é de cerca de 60 por cento.

A equipe então deletou as proteínas de aglutinação natural e as substituiu por um par de proteínas estranhas conhecidas por interagirem fracamente. A eficiência de acasalamento caiu dez vezes para 5,7 por cento. Eles trocaram por outro par e viram o aumento para 19 por cento. Quando eles tentaram um terceiro par de proteínas conhecidas por interagir com afinidade muito maior, a eficiência de acasalamento subiu para 51,6 por cento - perto do que foi visto na aglutinação natural.

Apenas rastreando a eficiência de acasalamento, a equipe poderia dizer com que intensidade quaisquer duas moléculas de proteína interagem. Quando eles verificaram um par de proteínas que não deveriam interagir, a eficiência de acasalamento era de apenas 0,2 por cento.

Agora, em vez de apenas os dois tipos de acasalamento natural, os cientistas podem criar rapidamente milhares de "sexos" persuadindo leveduras individuais a decorar o exterior de suas células com novos, proteínas especificadas por humanos. Se um par de novos tipos de acasalamento for sexualmente compatível - o que significa que as proteínas que decoram suas superfícies celulares interagem - sua descendência aumentará em número. Ao contar cada prole geneticamente distinta em um tubo não muito maior do que um dedal, milhares de potenciais interações moleculares podem ser quantificadas.

Melhorar a segurança dos medicamentos

Para mostrar que sua nova ferramenta pode ajudar no desenvolvimento de medicamentos, a equipe gerou 1, 400 variantes distintas de um medicamento anticancerígeno emergente conhecido como XCDP07. A droga deve interromper o crescimento desenfreado de células cancerosas, ligando-se a alvos celulares específicos, mas como com toda droga, interações fora do alvo significativas podem torná-lo inútil. Ao misturar leveduras exibindo diferentes versões da droga com outras leveduras exibindo proteínas humanas, a equipe foi capaz de identificar as versões do XCDP07 que vinculavam apenas ao destino pretendido.

Younger está trabalhando para colocar sua nova ferramenta nas mãos de mais cientistas. Ele já presenteou suas cepas de levedura projetadas para ansiosos pesquisadores de Stanford, Yale, UCSD e além. As preocupações com o custo e a segurança dos medicamentos emergentes o motivaram a abrir uma empresa - financiada por bolsas científicas, não investidores - para transformar seus resultados na próxima geração de medicamentos. Younger diz que o objetivo é fornecer "rastreio pré-clínico abrangente de drogas, em vez da prática atual de rastrear um subconjunto muito pequeno de possíveis interações fora do alvo. "

As próximas drogas de sucesso podem ter uma dívida para com o fermento e suas práticas de acasalamento. Quem disse que você não pode ensinar novos truques a um fungo velho?

Este artigo foi publicado originalmente em The Conversation. Leia o artigo original.