A regulação gênica depende de arranjos e processos estruturais complexos no nível molecular. Um deles, chamado de 'extrusão de loop de cromatina', assemelha-se muito ao sistema de amarração rápida de alguns tênis de corrida de trilha:conforme a fivela é empurrada para baixo, um loop maior é extrudado na parte superior. É aqui que ocorre a transcrição.

Avanços recentes no campo da estrutura do genoma identificaram que a coesina - um complexo de proteínas que forma um par de pulseiras moleculares, ou algemas - desempenha o papel de fivela. Ao se ligar fortemente às fibras de cromatina, a cohesina inicialmente captura pequenos loops de DNA. Essas voltas crescem à medida que as algemas de coesão deslizam ao longo das fibras.

"Cohesin é uma peça central do quebra-cabeça da regulação do gene, "diz o líder do grupo SIB, Andrzej Stasiak." Há um grande debate em andamento sobre o que está desencadeando o movimento deste complexo de proteínas ao longo da cromatina. "

A cohesina é conhecida por desempenhar vários papéis importantes na estrutura dos cromossomos. E, na verdade, se algo der errado com a coesina, podem aparecer graves anomalias de desenvolvimento ou formas de câncer.

Superenrolamento como o motor da extrusão do loop da cromatina

O Grupo de Modelagem de DNA e Cromossoma de Andrzej Stasiak no SIB se propôs a entender a natureza do motor que empurra a coesina ao longo das fibras.

Uma de suas dicas veio de um número crescente de estudos mostrando que a transcrição induz uma rotação axial do DNA transcrito. Isso, por sua vez, é conhecido por resultar no enrolamento de loops de cromatina em torno de si, semelhantemente ao que é mostrado na Figura 1 para atacadores de sapatos.

Portanto, a equipe simulou o que acontece quando o superenrolamento induzido pela transcrição é gerado em pequenos loops de cromatina flanqueados por algemas de coesina.

“Observamos que o superenrolamento começou a se acumular na porção da cromatina flanqueada pelas algemas de coesina, "diz Stasiak, "e, para nossa surpresa, que o superenrolamento estava fisicamente empurrando algemas de coesina ao longo de fibras de cromatina abraçadas, de modo que o ciclo de cromatina que eles seguravam estava crescendo ativamente, exatamente como necessário para formar TADs. "

Este estudo de modelagem estabelece a base de um novo processo quimio-mecânico de transdução operando nos cromossomos, e moldá-los em estruturas necessárias para a regulação ideal da expressão gênica.

Os cromossomos mudam de forma ciclicamente durante o ciclo celular. Durante a interfase, que é quando ocorre a transcrição, eles estão em uma forma descondensada e parecem bolas de lã microscópicas. Dentro dessas bolas de lã, a fibra da cromatina deve adquirir uma estrutura particular para que a transcrição ocorra:os genes devem ser colocados em proximidade física de seus elementos reguladores. Isso é feito em regiões específicas, conhecido como domínios de associação topológica, ou TADs. Acredita-se que a formação de TADs comece com o aparecimento de voltas crescentes na fibra. Este fenômeno, conhecido como extrusão de loop de cromatina, ainda é considerado um quebra-cabeça mecanicista.