A enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH), um componente essencial para a biossíntese de ribonucleotídeo de pirimidina de novo, tem ressurgido nos últimos anos como alvo para o desenvolvimento de pequenas moléculas com atividade anticâncer e antiviral.

Em 2018, O laboratório de Sonia Laín publicou um estudo abrangente sobre a descoberta de uma nova classe de inibidores de DHODH chamados de compostos HZ (Ladds et al., 2018, Nature Comms). Em colaboração com o Consórcio de Biologia Química da Suécia e a Plataforma de Desenvolvimento e Descoberta de Drogas no SciLifeLab, o grupo já publicou um artigo sobre a otimização dos compostos de HZ no Journal of Medicinal Chemistry .

Os novos análogos de HZ foram projetados e sintetizados com base em um estudo de ponto fraco metabólico. Muitos dos novos compostos mostraram atividade melhorada no ensaio enzimático e no crescimento / viabilidade celular de uma linha celular de melanoma e foram eficazes em baixas concentrações nanomolares. Além disso, os compostos ativos foram capazes de ativar a função do fator de transcrição do supressor de tumor p53 em uma linha de células cancerosas e tiveram efeitos leves em células de fibroblastos humanos normais. A especificidade dos compostos para a via de biossíntese de novo da pirimidina nas células foi demonstrada por experiências de controle padrão para este tipo de inibidores que consistem em suplementar o meio de cultura celular com um excesso de uridina a fim de reforçar a via de recuperação do ribonucleotídeo da pirimidina. Com base na estabilidade metabólica in vitro e estudos de solubilidade, bem como em uma tela de quinase de controle, incluindo mais de 400 quinases, o grupo identificou um composto principal para a série HZ.

Também, em uma série de experimentos com o objetivo de avaliar a segurança dos inibidores DHODH, o artigo apresenta dados indicando que a inibição farmacológica do DHODH não causa danos ao DNA das células em nossas condições experimentais.

Nossos dados mostram que o melhor composto deste estudo tem as propriedades de um composto principal a partir do qual um candidato clínico pode ser desenvolvido após estudos adicionais de otimização.