Gotículas líquidas moldam como as células respondem às mudanças, mostra estudo
Esquema que descreve como a estimulação de AMPc ativa a PKA, permitindo a formação de gotículas líquidas de PKA para compartimentar a atividade de PKA e AMPc extra. Crédito:Célula Molecular (2024). DOI:10.1016/j.molcel.2024.03.002 As células saudáveis respondem adequadamente às mudanças no seu ambiente. Eles fazem isso sentindo o que está acontecendo lá fora e retransmitindo um comando para a biomolécula precisa no domínio preciso que pode realizar a resposta necessária.
Quando a mensagem chega ao domínio certo na hora certa, seu corpo permanece saudável. Quando acaba no lugar errado e na hora errada, você pode pegar doenças como diabetes ou câncer.
As rotas que as mensagens percorrem dentro de uma célula são chamadas de vias de sinalização. As células utilizam apenas algumas vias de sinalização para responder simultaneamente a centenas de sinais externos, pelo que essas vias precisam de ser rigorosamente reguladas. Uma nova pesquisa realizada por cientistas da Universidade da Califórnia em San Diego descobriu uma forma surpreendente de as células regularem as vias de sinalização.
Eles descobriram que quando há muitas mensagens flutuando dentro de uma célula, os mensageiros formam gotículas líquidas, isolando-se onde não podem causar danos. O trabalho foi publicado recentemente na Molecular Cell .
“As gotículas líquidas organizam as atividades bioquímicas celulares de acordo com a regulação espaço-temporal”, diz Jin Zhang, Ph.D., professor de farmacologia na Escola de Medicina da UC San Diego e autor sênior do estudo.
Os cientistas trabalharam com uma das principais vias de comunicação celular. É chamada de via de sinalização cAMP/PKA devido aos seus dois atores principais – cAMP (adenosina monofosfato cíclico) e PKA (proteína quinase dependente de cAMP). Quando o AMPc recebe um sinal da superfície da célula, ele ativa a PKA. A PKA transmite a mensagem para o domínio apropriado, seja dizendo a um gene específico para produzir mais proteína ou estimulando uma enzima para manter um nível saudável de glicose no sangue.
A elevação do AMPc aciona a PKA para formar gotículas líquidas para tamponar os níveis de AMPc nas células humanas. A barra de escala é 10 μm. Crédito:Ciências da Saúde da UC San Diego
Mas não é tão simples. O PKA transporta mensagens para centenas de domínios diferentes. De acordo com Zhang, "Em um momento, a PKA precisa estar ativa na membrana plasmática. Mas no momento seguinte, ela precisa sair da membrana plasmática e estar ativa na membrana mitocondrial. Dez minutos depois, ela realmente precisa estar em o núcleo para ativar a transcrição."
Para complicar a situação, às vezes as células ativam muito cAMP e PKA. Quando isso ocorre, a sinalização celular torna-se hiperativa e indiscriminada. Zhang explica:"Diferentes microdomínios controlam coisas diferentes. Digamos que você queira que o nível de cAMP seja alto em torno dos canais de cálcio, mas baixo a 10 nanômetros de distância. Como a célula consegue isso? Controlando o cAMP."
Mas, ela continua, "a PKA é a mesma coisa. Normalmente, ela é recrutada para domínios específicos através da ancoragem de proteínas. Mas se a atividade da PKA for muito alta, ela ativará domínios que não deveria estar ativando. Isso é perda de especificidade".
É por isso que, de acordo com a nova investigação, as células formam gotículas líquidas para garantir que a mensagem certa chega ao domínio certo no momento certo. Quando os cientistas analisaram a composição das gotículas líquidas, bem como o momento em que foram formadas, descobriram que as células formavam as gotículas usando uma subunidade de PKA quando demasiado cAMP e PKA estavam a ser ativados. Dessa forma, as gotículas sequestraram o excesso de AMPc e PKA e reprimiram a sinalização não específica.
Em trabalhos anteriores, os autores descobriram que um tipo raro de câncer de fígado chamado Carcinoma Fibrolamelar (FLC) bloqueia a formação dessas gotículas líquidas, resultando em sinalização celular descontrolada. “Acreditamos que o desaparecimento das gotículas líquidas é um dos principais contribuintes para esta sinalização hiperativa que leva à tumorigênese”, disse Zhang.
FLC é uma doença rara, mas devastadora. Geralmente afeta pessoas com menos de 40 anos com fígados saudáveis. Os autores deste artigo esperam investigar se outros tipos de câncer também causam perda de gotículas líquidas e quais são os mecanismos moleculares por trás disso. Seu objetivo final é projetar uma terapêutica molecular para tratar a FLC – “qualquer coisa”, diz Zhang, “que nos ajude a atender às necessidades não atendidas dos pacientes com FLC”.
Os autores deste estudo incluem Julia C. Hardy, Emily H. Pool, Jessica G.H. Bruystens, Xin Zhou, Qingrong Li, Daojia R. Zhou, Max Palay, Gerald Tan, Lisa Chen, Jaclyn L.C. Choi, Ha Neul Lee Dong Wang, Susan S. Taylor, Sohum Mehta, Jin Zhang da Universidade da Califórnia em San Diego e Stefan Strack da Universidade de Iowa.
