A tecnologia de previsão de proteínas produz resultados precisos para encontrar com eficiência o melhor candidato a medicamento para muitas condições
Crédito:Domínio Público CC0 A inteligência artificial (IA) tem inúmeras aplicações na área da saúde, desde a análise de imagens médicas até à otimização da execução de ensaios clínicos e até à facilitação da descoberta de medicamentos.
AlphaFold2, um sistema de inteligência artificial que prevê estruturas proteicas, tornou possível aos cientistas identificar e evocar um número quase infinito de candidatos a medicamentos para o tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos. No entanto, estudos recentes levantaram dúvidas sobre a precisão do AlphaFold2 na modelagem de locais de ligação de ligantes, as áreas nas proteínas onde os medicamentos se ligam e começam a sinalizar dentro das células para causar um efeito terapêutico, bem como possíveis efeitos colaterais.
Em um novo artigo, Bryan Roth, MD, Ph.D., o ilustre professor de farmacologia Michael Hooker e diretor do Programa de Triagem de Drogas Psicoativas NIMH da Escola de Medicina da Universidade da Carolina do Norte, e colegas da UCSF, Stanford e Harvard determinaram que AlphaFold2 pode produzir resultados precisos para estruturas de ligação de ligantes, mesmo quando a tecnologia não tem como base. Seus resultados foram publicados na Science .
"Nossos resultados sugerem que as estruturas AF2 podem ser úteis para a descoberta de medicamentos", disse Roth, autor sênior que ocupa um cargo conjunto na Escola de Farmácia UNC Eshelman. “Com um número quase infinito de possibilidades para criar medicamentos que atinjam o alvo pretendido para tratar uma doença, este tipo de ferramenta de IA pode ser inestimável”.
AlphaFold2 e modelagem prospectiva
Muito parecido com a previsão do tempo ou a previsão do mercado de ações, o AlphaFold2 funciona extraindo de um enorme banco de dados de proteínas conhecidas para criar modelos de estruturas proteicas. Em seguida, pode simular como diferentes compostos moleculares (como candidatos a medicamentos) se encaixam nos locais de ligação da proteína e produzem os efeitos desejados. Os pesquisadores podem usar as combinações resultantes para compreender melhor as interações proteicas e criar novos candidatos a medicamentos.
Para determinar a precisão do AlphaFold2, os pesquisadores tiveram que comparar os resultados de um estudo retrospectivo com os de um estudo prospectivo. Um estudo retrospectivo envolve pesquisadores alimentando o software de predição com compostos que eles já sabem que se ligam ao receptor. Considerando que, um estudo prospectivo exige que os pesquisadores usem a tecnologia como uma nova folha e, em seguida, alimentem a plataforma de IA com informações sobre compostos que podem ou não interagir com o receptor.
Os pesquisadores usaram duas proteínas, sigma-2 e 5-HT2A, para o estudo. Estas proteínas, que pertencem a duas famílias diferentes de proteínas, são importantes na comunicação celular e têm sido implicadas em condições neuropsiquiátricas como a doença de Alzheimer e a esquizofrenia.
O receptor de serotonina 5-HT2A também é o principal alvo de drogas psicodélicas que se mostram promissoras no tratamento de um grande número de distúrbios neuropsiquiátricos.
Roth e colegas selecionaram essas proteínas porque AlphaFold2 não tinha informações prévias sobre sigma-2 e 5-HT2A ou sobre os compostos que poderiam se ligar a elas. Essencialmente, a tecnologia recebeu duas proteínas para as quais não foi treinada – essencialmente dando aos pesquisadores uma “lousa em branco”.
Primeiro, os pesquisadores alimentaram o sistema AlphaFold com as estruturas proteicas de sigma-2 e 5-HT2A, criando um modelo de predição. Os pesquisadores então acessaram modelos físicos das duas proteínas que foram produzidas usando técnicas complexas de microscopia e cristalografia de raios-X. Com o apertar de um botão, cerca de 1,6 bilhão de medicamentos potenciais foram direcionados para os modelos experimentais e modelos AlphaFold2. Curiosamente, cada modelo teve um resultado diferente de candidato a medicamento.
Taxas de acerto bem-sucedidas
Apesar dos modelos terem resultados diferentes, eles mostram uma grande promessa para a descoberta de medicamentos. Os pesquisadores determinaram que a proporção de compostos que realmente alteraram a atividade proteica para cada um dos modelos foi de cerca de 50% e 20% para o receptor sigma-2 e os receptores 5-HT2A, respectivamente. Um resultado superior a 5% é excepcional.
Das centenas de milhões de combinações potenciais, 54% das interações droga-proteína usando os modelos de proteína AlphaFold2 sigma-2 foram ativadas com sucesso através de um candidato a medicamento ligado. O modelo experimental para sigma-2 produziu resultados semelhantes com uma taxa de sucesso de 51%.
"Este trabalho seria impossível sem a colaboração entre vários especialistas líderes da UCSF, Stanford, Harvard e UNC-Chapel Hill", disse Roth. “Daqui para frente testaremos se esses resultados podem ser aplicáveis a outros alvos terapêuticos e classes-alvo”.
