Descoberta do desenvolvimento de órgãos pode impulsionar a batalha contra o câncer

A acessibilidade da cromatina prevê o destino e as funções dos órgãos em conjunto com a transcrição no tubo intestinal primitivo. a, Diagrama esquemático para o isolamento de células endodérmicas intestinais de camundongos E9.5 e scATAC-seq. b, gráfico de dispersão de célula única sob redução de dimensionalidade UMAP demonstrando o agrupamento e atribuição de órgãos de células. A atribuição de órgãos é realizada comparando a pontuação genética de genes marcadores conhecidos de órgãos. Cada ponto representa uma célula individual e é colorido pelo tipo de órgão atribuído. O padrão de distribuição espacial dos órgãos no UMAP se assemelha às posições anatômicas reais dos órgãos no diagrama da direita. As setas pretas rotulam a especificação do órgão. c, Os picos específicos de órgão para cada agrupamento de órgãos em (b) são avaliados por meio de uma ontologia genética de processos biológicos, com os 10 principais processos de cada órgão exibidos. Os termos GO são classificados em ordem crescente de sua taxa de falsa descoberta (FDR). A cobertura do conjunto representa a fração de todos os genes no conjunto de teste com a anotação. d, o diagrama de Sankey mostra a relação entre a marcação de órgão baseada em gene marcador e a marcação de órgão projetada por scRNA-seq de células a partir de dados de scATAC-seq. e, marcadores associados à linhagem conhecidos demonstram padrões específicos de órgãos de acessibilidade à cromatina (topo) e expressão normalizada (abaixo). Nos gráficos de dispersão UMAP, as células são coloridas pela pontuação do gene marcador correspondente. Em gráficos de caixa de expressão gênica (N = 9101, mais de 7 órgãos em destaque), os centros das caixas representam valores medianos, os limites inferior e superior das caixas representam o primeiro e o terceiro quantis. Os bigodes se estendem até os valores mínimo e máximo que não excedem 1,5 × IQR dos valores medianos dos dados (onde IQR é o intervalo interquartil). Crédito:Comunicação da Natureza (2022). DOI:10.1038/s41467-022-30624-w

Uma nova descoberta da Faculdade de Medicina da Universidade da Virgínia esclareceu como nosso trato digestivo, pulmões e fígado se formam, e essa descoberta pode ter implicações importantes para nossa compreensão do câncer.
Durante o desenvolvimento em mamíferos, o estômago, cólon, intestinos, pâncreas, fígado, pulmões, esôfago, faringe (garganta) e tireóide, todos se formam a partir do que é chamado de "tubo intestinal primitivo". Mas os cientistas não têm certeza do que exatamente leva as células indistinguíveis do tubo intestinal a se transformarem, ou "diferenciarem", nos vários órgãos. Como, exatamente, uma célula no tubo intestinal sabe que deve se tornar parte de nosso pulmão em vez de parte de nosso estômago?

Chongzhi Zang da UVA, Ph.D., e colaboradores encontraram respostas, revelando como o material genético chamado cromatina interage com outros fatores para ativar e desativar genes para realizar essa transformação essencial.

"O desenvolvimento do intestino é um processo dinâmico fascinante, a partir do qual podemos aprender como o mesmo genoma pode criar muitos tipos diferentes de células em diferentes órgãos", disse Zang, do Centro de Genômica de Saúde Pública e UVA Cancer Center da UVA. "Sabíamos que os genes usados em diferentes órgãos começariam a mostrar algumas diferenças nos estágios iniciais de desenvolvimento, mas esta foi a primeira vez que descobrimos como essas diferenças eram controladas pela cromatina durante o processo de formação do órgão".

Compreendendo o desenvolvimento de órgãos

Zang e seus colegas, incluindo colaboradores liderados por Tae-Hee Kim, Ph.D., da Universidade de Toronto, no Canadá, usaram tecnologia genômica de ponta chamada "single-cell ATAC-seq" para criar um "mapa" detalhado de as mudanças no padrão de cromatina que ocorrem dentro de células individuais no tubo intestinal durante a formação de órgãos em camundongos. Ao fazer isso, eles preencheram muitas lacunas importantes em nossa compreensão do processo de desenvolvimento de órgãos em mamíferos.

A equipe descobriu que a cromatina exibe dinâmicas diferentes nas células que se tornam o fígado, por exemplo, do que nas células que se tornam os pulmões. A cromatina interage com os chamados "fatores de transcrição" em um arranjo elegante que treina as células para os trabalhos importantes que elas estão destinadas a realizar.

Mais tarde no desenvolvimento, essas interações refinarão ainda mais os órgãos emergentes, permitindo que o intestino, por exemplo, se subdivida em intestino grosso e intestino delgado.

É importante que esse processo complexo seja executado com precisão. Os pesquisadores descobriram que os erros podem ter consequências terríveis, interrompendo, por exemplo, o desenvolvimento saudável do pâncreas e intestinos em camundongos de laboratório. Mudanças dramáticas observadas no pâncreas incluíram a formação de muitas estruturas grandes, semelhantes a cistos.

Os pesquisadores observam que os erros de "destino celular" ocorrem nos estágios iniciais do câncer de pâncreas, levando a lesões pré-cancerosas. Portanto, entender o processo de desenvolvimento de órgãos e o que pode dar errado pode oferecer informações importantes sobre a formação de certos tumores cancerígenos.

"Uma melhor compreensão de como os genes funcionam no genoma durante o desenvolvimento do órgão pode nos dar insights sobre os mecanismos subjacentes ao início de muitos tipos de câncer", disse Zang. "Usamos tecnologias de ponta para enfrentar esses problemas complexos e acreditamos que essas descobertas fundamentais, um passo de cada vez, inspirarão novos desenvolvimentos terapêuticos e beneficiarão pacientes com câncer no futuro".

Os pesquisadores publicaram suas descobertas em Nature Communications . + Explorar mais