Um campo emergente explora como grupos de moléculas se condensam dentro das células, a maneira como as gotículas de óleo se juntam e se separam da água em um vinagrete.
Nas células humanas, a "separação de fase líquido-líquido" ocorre porque moléculas grandes semelhantes se agrupam em gotículas densas separadas das partes mais diluídas do interior da célula fluida. Trabalhos anteriores sugeriram que a evolução aproveitou a formação natural desses "condensados" para organizar células, fornecendo, por exemplo, espaços isolados para a construção de máquinas celulares.

Além disso, grupos de moléculas anormais e condensados ​​- também chamados de "emaranhados" - em gotículas estão quase sempre presentes nas células de pacientes com doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer. Embora ninguém saiba por que esses condensados ​​se formam, uma nova teoria argumenta que as propriedades biofísicas do interior das células mudam à medida que as pessoas envelhecem – impulsionadas em parte pela “aglomeração molecular” que empacota mais moléculas nos mesmos espaços para afetar a separação de fases.

Os pesquisadores comparam condensados ​​a microprocessadores, computadores embutidos em circuitos, porque ambos reconhecem e calculam respostas com base nas informações recebidas. Apesar do suposto impacto das mudanças físicas nos processadores de líquidos, o campo tem se esforçado para esclarecer os mecanismos que conectam a separação de fases, a formação de condensado e a computação baseada em sinais químicos, que ocorrem em escala muito menor, dizem os pesquisadores. Isso ocorre porque os condensados ​​naturais têm tantas funções que os experimentos lutam para delimitá-las.

Para enfrentar esse desafio, pesquisadores da NYU Grossman School of Medicine e do German Center for Neurodegenerative Diseases construíram um sistema artificial que revelou como a formação de condensados ​​altera a ação em nível molecular de enzimas chamadas quinases, um exemplo de computação química. As quinases são interruptores de proteínas que influenciam os processos celulares por fosforilação – anexando uma molécula chamada grupo fosfato – às moléculas-alvo.

A nova análise, publicada on-line em 14 de setembro na Molecular Cell, descobriram que a formação de condensados ​​projetados durante a separação de fases oferecia regiões mais "pegajosas" onde quinases medicamente importantes e seus alvos poderiam interagir e desencadear sinais de fosforilação.

"Os resultados do nosso estudo mostram que mudanças físicas como aglomeração podem conduzir a formação de condensado que é convertido em sinais bioquímicos, como se os condensados ​​fossem computadores moles", diz o principal autor do estudo Liam Holt, Ph.D., professor associado do Instituto de Genética de Sistemas da NYU Langone Saúde.

Entre as quinases do estudo consideradas mais ativas em um ambiente lotado e condensado estava a Cyclin Dependent Kinase 2, conhecida por fosforilar a proteína Tau de ligação aos microtúbulos. Condensados ​​emaranhados de Tau são encontrados frequentemente nas células cerebrais de pacientes com doença de Alzheimer.

"Nossos experimentos sugerem que a formação de mais condensados ​​de Tau leva a mais fosforilação de Tau", acrescenta Holt, também professor do Departamento de Bioquímica e Farmacologia Molecular. “Se esses mecanismos levam a mais morte de células cerebrais e se revertê-los pode ser uma nova abordagem de tratamento, serão questões importantes em nosso próximo trabalho”.

Especificamente, o estudo descobriu que quando a Tau e a Cyclin Dependent kinase condensaram-se em gotículas densas, houve uma aceleração de três vezes de uma fosforilação em um grupo de locais em Tau (o epítopo AT8) ligado à doença de Alzheimer.

Engenharia de um biossensor

Na tentativa de projetar versões úteis desses computadores, a equipe de pesquisa testou vários condensados ​​artificiais, sintetizando diferentes moléculas de andaime para ver quais quinases de amostra melhor extraídas – MAPK3, Fus3 e Cyclin-dependent Kinase 1 (Cdk1) – juntamente com seus alvos para aumentar sinalização. Os condensados ​​se formam à medida que as moléculas do andaime se unem dentro das gotículas. A equipe descobriu que, em seu modelo, a reunião de grandes biomoléculas em gotículas dentro de organismos vivos unicelulares chamados leveduras tornava as reações de fosforilação centenas de vezes mais rápidas.

O estudo também descobriu que a formação de condensado permite que as quinases incluídas fosforilem mais tipos de moléculas, e sem a presença das formas moleculares normalmente necessárias. Isso sugere que os condensados ​​em células lotadas criam tipos de computação alterados, alguns potencialmente relacionados a doenças.

Seguindo em frente, a equipe de pesquisa busca basear-se em um estudo anterior no laboratório de Holt, que descobriu que um complexo de proteínas chamado mTORC1 controla a aglomeração molecular determinando o número de ribossomos, “máquinas” que constroem outras grandes proteínas nas células. A equipe planeja estudar se os compostos conhecidos por inibir o mTORC1 podem reduzir a aglomeração e a fosforilação de Tau.

Finalmente, os pesquisadores também esperam que suas descobertas avancem no projeto de outros computadores celulares que reagem a forças físicas. Isso poderia incluir a introdução de processadores projetados em células imunes que – para atacar células cancerígenas – seriam ativadas à medida que procurassem se espremer no tecido tornado denso pelo crescimento de tumores. + Explorar mais

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