O mecanismo que liga os distúrbios do desenvolvimento cortical a um gene relacionado aos principais componentes estruturais das células, conhecidos como microtúbulos, foi descoberto pelos cientistas do A * STAR. A descoberta melhora nossa compreensão da patologia dos distúrbios e expande a gama de genes conhecidos por estarem envolvidos no neurodesenvolvimento.
A microcefalia e a lissencefalia são doenças em que os cérebros se tornam anormalmente pequenos ou anormalmente lisos, respectivamente. Em 2014, A equipe de Bruno Reversade no A * STAR Institute of Medical Biology e o laboratório de Chris Walsh em Harvard mostraram que pacientes com ambos os distúrbios - microlissencefalia - carregam uma versão mutada do gene P80, que codifica uma subunidade do gene KATNB1. Em um artigo de acompanhamento, o laboratório de reversão e seus colaboradores no Japão descobriram o mecanismo que liga o P80 a esses sintomas.
O estudo começou com uma busca por proteínas que interagem com o P80. Para surpresa dos pesquisadores, eles descobriram uma interação com NuMA, uma proteína bem estudada que organiza os microtúbulos durante a mitose. Eles também confirmaram que o P80 se liga à dineína, um motor molecular associado a microtúbulos que já haviam sido identificados como parceiros P80.
Os pesquisadores então investigaram como essas proteínas regulam os microtúbulos durante a mitose. Eles mostraram que P80 e NuMA usam dineína como um motor para embaralhar entre o núcleo e o centrossoma, um centro organizador de microtúbulos que desempenha um papel crucial na mitose. A falta de qualquer uma das proteínas levou a uma mitose anormal. Mutações no P80 ligadas à microlissencefalia prejudicaram sua interação com a dineína ou com os microtúbulos, sugerindo que a rede P80-NuMA-dineína desempenha um papel nesses distúrbios.
"O ensaio mais elegante que fizemos foi a formação de aster in vitro, "diz Oz Pomp, um cientista do laboratório de Reversade que co-liderou este projeto. Asters são arranjos de microtúbulos formados durante a mitose ao redor do centrossoma, uma organela que forma microtúbulos e regula o ciclo celular, e Pomp ficou surpreso ao descobrir que combinando P80, NuMA, dinein, microtúbulos, e a molécula de armazenamento de energia ATP em um tubo de ensaio foi o suficiente para a formação de ásteres.
Finalmente, a equipe mostrou que a atividade P80 e NuMA no centrossoma é essencial para o desenvolvimento neural. Em embriões de camundongo, neurônios sem qualquer proteína diferenciada no início, dividido insuficientemente, e migrou de forma anormal.
"Com cada gene causando um fenótipo semelhante, estamos adicionando mais peças ao quebra-cabeça. Ao conectar os pontos, eventualmente teremos uma visão geral de como o cérebro humano é construído, "diz Reversade. Nesse ínterim, cada gene que eles identificam melhora as perspectivas de aconselhamento genético e triagem e fornece um novo caminho para pesquisadores que estudam distúrbios cerebrais.
