Uma equipe de pesquisadores liderada por cientistas da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia e do Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP) descobriu que múltiplas cepas de influenza podem prosperar em um hospedeiro, explorando as variações nas proteínas do hospedeiro.

Os investigadores desenvolveram um sistema que identifica rapidamente regiões dentro das proteínas virais da gripe que sofrem mutações genéticas e subsequentemente infectam o hospedeiro, contribuindo potencialmente para o sucesso da gripe. Os resultados foram publicados hoje na revista _Cell Host &Microbe_.

“O vírus da gripe evolui e muda muito rapidamente”, disse a autora sênior Sarah Fortune, PhD, professora de Microbiologia na Penn e investigadora do Howard Hughes Medical Institute. “Sabíamos que a sequência do genoma viral muda, mas não sabíamos muito bem a relação entre as mudanças na sequência e a capacidade do vírus de crescer e transmitir em humanos.

“Neste estudo, conseguimos identificar e mapear rapidamente quais partes do genoma viral estavam mudando e associar essas mudanças à capacidade de replicação e crescimento nos tecidos nasais. para monitorar como ela muda e evolui ao longo do tempo, e entender melhor como certas cepas podem ter mais ou menos sucesso em se tornarem cepas sazonais ou vírus pandêmicos”.

A gripe continua a ser uma das ameaças de doenças infecciosas mais prementes do mundo, causando epidemias sazonais que levam a morbidade e mortalidade significativas em todo o mundo. Só os vírus da gripe sazonal são responsáveis ​​por cerca de 290.000 a 650.000 mortes por ano, enquanto os vírus da gripe pandémica causaram algumas das pandemias mais mortíferas da história moderna.

A capacidade do vírus influenza de causar doenças em humanos depende em grande parte das proteínas virais que interagem diretamente com as proteínas do hospedeiro humano. Em particular, o sucesso e a transmissão de estirpes ou variantes específicas da gripe dependem da sua capacidade de se ligarem a receptores celulares nas superfícies das células respiratórias e depois de se replicarem no interior dessas células. Embora seja bem conhecido que os vírus da gripe estão em constante evolução genética, os investigadores ainda têm uma compreensão limitada dos mecanismos moleculares específicos pelos quais as variantes da gripe exploram a gama de hospedeiros humanos e o sistema imunitário.

Para colmatar esta lacuna de conhecimento, a equipa da Fortune desenvolveu um sistema molecular versátil para criar rapidamente milhares de variantes geneticamente diversas do vírus da gripe e depois quantificar quão bem cada variante pode replicar-se nas células respiratórias humanas. Eles introduziram sistematicamente mutações genéticas em duas proteínas virais essenciais – a hemaglutinina (HA) e a neuraminidase (NA) que ajudam o vírus a entrar e sair das células. Em seguida, eles examinaram essas grandes bibliotecas de mutantes virais em busca de variantes que utilizassem melhor as mutações nas proteínas do hospedeiro.

“Como o vírus da gripe se replica muito rapidamente e atinge títulos elevados, podemos fazer experiências para compreender as consequências evolutivas e funcionais de mutações individuais muito rapidamente, em comparação com outros vírus que podem ter tempos de geração longos ou requisitos de crescimento complexos”, disse o co-senior autor Christopher Lazear, PhD, professor do Departamento de Bioinformática e Bioestatística do CHOP. “Usamos isso como uma vantagem em nossos estudos, permitindo-nos realizar estudos profundos e sistemáticos para entender a evolução do vírus”.

O estudo revelou que os vírus da gripe podem explorar eficazmente variações que ocorrem naturalmente nas proteínas humanas para adquirir novas funções que melhoram a sua capacidade de infectar células nasais. As mutações nas proteínas HA e NA na superfície do vírus foram especificamente ligadas à eficiência com que o vírus foi capaz de entrar nas células nasais humanas e replicar-se nelas, ambos passos necessários na capacidade da gripe de se espalhar e causar doenças.

"Estes resultados fornecem uma estrutura para dissecar rapidamente os mecanismos moleculares que sustentam o sucesso e a transmissão da gripe e, mais amplamente, de qualquer patógeno respiratório", disse Fortune. “Além disso, nosso sistema pode descobrir determinantes do hospedeiro para a suscetibilidade à gripe, o que poderia fornecer novos caminhos terapêuticos para prevenir amplamente a infecção pelo vírus influenza”.

Outros coautores do estudo incluem:Katherine Brown da Penn, Elizabeth B. Creech, Hannah M. Bartsch e Scott Hensley; e James V. Seeley, Andrew L. Vaughan e Emily S. Crawford do CHOP.

A pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (concede NIAID-U19AI118610, NIAID-R01AI120994, NIAID-R21AI141445), o Pew Charitable Trusts e um prêmio de carreira do Burroughs Wellcome Fund para cientistas médicos.