O início da replicação do DNA é um processo fortemente regulado nas células humanas, envolvendo múltiplos fatores que trabalham em coordenação. Aqui está uma visão geral de como as células humanas coordenam o início da replicação do DNA:

1. Formação do Complexo de Pré-replicação (Pré-RC):
- Antes que a replicação do DNA possa começar, os complexos de pré-replicação (Pré-RCs) são formados em locais específicos chamados origens de replicação.
- Os pré-RCs consistem em várias proteínas, incluindo o complexo de reconhecimento de origem (ORC), ciclo de divisão celular 6 (Cdc6) e complexo de helicase de manutenção de minicromossoma (MCM).

2. Ativação de Cdc25 e CDKs:
- O início da replicação do DNA é regulado pelos pontos de verificação do ciclo celular, que garantem que as condições sejam favoráveis ​​à replicação.
- Os pontos de verificação ativam proteínas fosfatases como Cdc25, que removem grupos fosfato inibitórios de quinases dependentes de ciclina (CDKs).
- CDK2 forma um complexo com ciclina E, e CDK1 forma um complexo com ciclina A. Estes complexos CDK são cruciais para promover a transição para a fase S e iniciar a replicação do DNA.

3. Atividade Quinase Dependente de Ciclina:
- Uma vez ativadas, as quinases dependentes de ciclina fosforilam vários componentes do pré-RC, levando ao recrutamento de proteínas adicionais e à remodelação do pré-RC em uma forquilha de replicação funcional.
- Eventos de fosforilação por CDKs desencadeiam o carregamento da helicase MCM no DNA e o desenrolamento da dupla hélice, permitindo o início da replicação.

4. Atividade de DNA helicase e topoisomerase:
- O complexo de helicase MCM desenrola o duplex de DNA na origem de replicação, criando uma “bolha de replicação” onde os garfos de replicação podem se estender bidirecionalmente.
- As topoisomerases ajudam a aliviar o estresse de torção causado pelo desenrolamento do DNA, quebrando e reunindo os filamentos de DNA, permitindo o desenrolamento suave do DNA e a progressão da bifurcação de replicação.

5. Fatores de Replicação e DNA Polimerases:
- Fatores de replicação, como proteínas de ligação ao DNA de fita simples (SSBs) e proteína de replicação A (RPA), ajudam a estabilizar o DNA desenrolado e a prevenir o recozimento prematuro.
- As DNA polimerases, incluindo a DNA polimerase α, δ e ε, são responsáveis ​​pela síntese de novas cadeias de DNA. Eles adicionam nucleotídeos às cadeias crescentes de DNA, usando as fitas parentais de DNA como modelos.

6. Coordenação de garfos de replicação:
- Múltiplos garfos de replicação são estabelecidos ao longo de cada cromossomo durante a replicação do DNA.
- O disparo das origens e a progressão dos garfos de replicação são coordenados para garantir que todo o genoma seja replicado de forma eficiente. Esta coordenação envolve fatores regulatórios e mecanismos para evitar colisões entre bifurcações de replicação.

No geral, o início da replicação do DNA nas células humanas é um processo complexo e finamente orquestrado que depende da interação de numerosas proteínas e vias regulatórias. A coordenação adequada destes eventos garante que a replicação do DNA seja precisa, eficiente e sincronizada com outros processos celulares cruciais.