Compreender as respostas da transcrição celular à privação de oxigênio

Crédito:Crédito:Brianna Monroe

Um complexo multiproteico é essencial para regular as respostas celulares à privação de oxigênio, uma característica fundamental do câncer, de acordo com um estudo da Northwestern Medicine publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences. .

A hipóxia, quando as células são privadas de oxigênio, é uma característica fundamental do câncer e de outras doenças, incluindo a artrite. Embora seja bem sabido que a privação de oxigênio altera a forma como as células expressam o DNA, os mecanismos moleculares envolvidos não foram bem compreendidos, disse Ali Shilatifard, Ph.D., presidente e Robert Francis Furchgott Professor de Bioquímica e Genética Molecular, que foi autor sênior do estudo.

“Nosso trabalho inovador anterior demonstrou que as translocações associadas à leucemia humana estão associadas a um gene que regula a taxa de alongamento da transcrição em células de mamíferos”, disse Shilatifard, que também é diretor do Instituto Simpson Querrey de Epigenética. "Um estudo mais aprofundado solidificou que o controle do alongamento da transcrição é um passo regulatório chave e esta perturbação causa câncer e outras doenças, incluindo o envelhecimento."

No estudo, Shilatifard, também líder do Programa de Epigenética do Câncer e Dinâmica Nuclear do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University, e os outros investigadores procuraram entender como as células respondem transcricionalmente à privação de oxigênio.

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Primeiro, os cientistas purificaram o RNAPII, um complexo multiproteico que desempenha um papel na transcrição do DNA, de células cancerosas colorretais cultivadas sob hipóxia. Eles então realizaram análises proteômicas baseadas em espectrometria de massa e encontraram expressão aumentada do complexo CDK9 contendo BRD4, um complexo multiproteico conhecido por regular o alongamento da transcrição.

Ao visar o complexo CDK9 contendo BRD4 em células cultivadas, os cientistas descobriram que as respostas celulares à privação de oxigénio também foram reduzidas.

As descobertas identificam o complexo CDK9 contendo BRD4 como um elemento-chave na forma como as células respondem à privação de oxigénio e oferecem potenciais alvos terapêuticos para o tratamento do cancro e de outras doenças, como a artrite.

"Com este estudo, encontramos um novo alvo terapêutico potencial que pode ser usado para ativar ou desativar a hipóxia através do BRD4", disse Marta Iwanaszko, Ph.D., professora assistente de pesquisa em Bioquímica e Genética Molecular e coautora do estudar.

"Isto é muito importante, uma vez que o combate à hipóxia até agora não foi tão bem sucedido. Isto dá-nos outra forma de atingir este programa transcricional muito importante que é encontrado em muitas doenças e é muito prevalente em tumores especialmente sólidos."

Com base nesta descoberta, os membros do laboratório Shilatifard trabalharão para identificar outros fatores que regulam certas vias de promoção da sobrevivência e como essas vias funcionam sob fatores de estresse relacionados ao câncer, disse Shimaa Soliman, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado e primeiro autor. do estudo no laboratório Shilatifard.

“Acho que estamos no caminho certo para descobrir novos fatores epigenéticos e coativadores que podem regular um subconjunto específico de genes de resposta à hipóxia”, disse Soliman.

"Estamos muito interessados em identificar caminhos que funcionem independentemente do caminho nesta pesquisa para entender melhor como certos genes podem ser ativados durante a hipóxia."

Mais informações: Shimaa Hassan AbdelAziz Soliman et al, Controle de alongamento transcricional da resposta hipóxica, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2321502121
Informações do diário: Anais da Academia Nacional de Ciências

Fornecido pela Northwestern University

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