Nova combinação tripla de medicamentos eficaz contra bactérias resistentes a antibióticos

Resumo gráfico. Crédito:Engenharia (2024). DOI:10.1016/j.eng.2024.02.010

Cientistas do Instituto Ineos Oxford (IOI) descobriram uma nova terapia combinada potencial para combater a resistência antimicrobiana (RAM), visando duas enzimas bacterianas principais envolvidas na resistência. O estudo, "A combinação tripla de meropenem, avibactam e um inibidor de metalo-β-lactamase otimiza a cobertura antibacteriana contra diferentes produtores de β-lactamase", foi publicado na Engineering .

Meropenem é um antibiótico crítico usado para tratar infecções graves multirresistentes, como sepse, quando outros antibióticos, como a penicilina, falharam. No entanto, este medicamento de último recurso está a tornar-se menos eficaz no tratamento de infecções devido à resistência antimicrobiana (RAM).

Uma estratégia eficaz para restaurar a atividade do antibiótico é utilizar uma terapia combinada para combater os mecanismos de resistência bacteriana. Um tratamento de combinação de antibióticos inclui um antibiótico e um inibidor. O inibidor evita que enzimas bacterianas, como metalo-β-lactamases (MBLs) e serina-β-lactamases (SBLs), decomponham o antibiótico antes que ele tenha o efeito desejado para tratar a infecção.

A investigação até à data centrou-se em grande parte no desenvolvimento de inibidores de SBL e estes são agora amplamente utilizados em clínicas e hospitais. Cientistas do IOI estão desenvolvendo novos inibidores de MBL para serem usados em terapias combinadas.

Este novo estudo analisou uma combinação de três medicamentos:o antibiótico β-lactâmico meropenem, um inibidor de MBL recentemente desenvolvido chamado indol-2-carboxilato 58 (InC58) e um inibidor de SBL chamado avibactam (AVI).

“Este estudo baseia-se em nosso trabalho anterior para desenvolver inibidores de metalo β-lactamase de amplo espectro. Aqui combatemos múltiplos mecanismos de resistência simultaneamente com grande efeito, e este é um ótimo exemplo de como as equipes de química e microbiologia podem colaborar para desenvolver novas terapias potenciais. a terapia combinada funciona muito bem em laboratório e o próximo desafio será mostrar que isso funciona em modelos de infecção e, finalmente, em ambiente hospitalar", disse o Dr. Alistair Farley, líder científico da IOI e coautor do estudo

Em ambientes hospitalares, é difícil determinar se uma cepa de bactéria que causa uma infecção está produzindo SBLs ou MBLs ou se abriga ambos os mecanismos de resistência. Este é o primeiro estudo a examinar a combinação de um antibiótico carbapenêmico com dois inibidores visando SBLs e MBLs separadamente.

Crédito:Universidade de Oxford

A equipa testou a eficácia da combinação dos três compostos, em comparação com uma combinação de meropenem apenas com InC58 ou AVI, em 51 estirpes de bactérias resistentes ao meropenem.

Os pesquisadores compararam a concentração inibitória mínima (CIM) das diferentes combinações de medicamentos. A MIC é a concentração mais baixa de um medicamento capaz de impedir o crescimento visível de uma cepa bacteriana. Um antibiótico com um valor MIC baixo é mais eficaz do que um com um valor MIC elevado. O MIC₅₀ é definido como o valor MIC que inibe o crescimento de pelo menos 50% das colônias bacterianas.

O estudo descobriu que a combinação tripla de medicamentos foi mais eficaz em impedir o crescimento de bactérias no laboratório do que qualquer uma das combinações duplas de medicamentos. A combinação de meropenem com InC58 e AVI na concentração de 4 mg/L reduziu a MIC₅₀ contra todos os isolados bacterianos testados a 0,5 mg/L. Isso foi 64 vezes menor que o MIC₅₀ de meropenem combinado com AVI sozinho (32 mg/L) e quatro vezes menor que o MIC₅₀ de meropenem combinado com InC58 sozinho (2 mg/L). Isto demonstra um amplo espectro de atividade antibacteriana contra diferentes cepas de bactérias produtoras de MBL e SBL.

A análise genética foi feita nos mutantes bacterianos que apresentaram resistência aos efeitos da nova combinação InC58 e meropenem. A resistência foi correlacionada com mutações em dois genes associados a alterações nas porinas (canais na membrana externa bacteriana) e na permeabilidade ao cobre nas bactérias. Esta informação ajuda os cientistas a compreender como a resistência a novas combinações de medicamentos, incluindo inibidores de MBL como o InC58, poderá desenvolver-se no futuro.

Estas descobertas sugerem uma potencial nova terapia combinada para infecções resistentes ao meropenem e, embora funcione muito bem em laboratório, é necessário um maior desenvolvimento para mostrar que também pode ser eficaz em ambiente hospitalar.

As descobertas fornecem uma referência para a atividade de uma única molécula ideal que pode escapar dos mecanismos de resistência bacteriana. Esses novos tratamentos poderiam estender significativamente a atividade antibacteriana dos carbapenêmicos e, possivelmente, de outros antibióticos β-lactâmicos.

Mais informações: Zhuoren Ling et al, A combinação tripla de meropenem, avibactam e um inibidor de metalo-β-lactamase otimiza a cobertura antibacteriana contra diferentes produtores de β-lactamase, Engenharia (2024). DOI:10.1016/j.eng.2024.02.010
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