Estudo descobre que populações distintas de células plaquetárias problemáticas aparecem com o envelhecimento
Após lesão vascular, as plaquetas em camundongos jovens formam coágulos sanguíneos muito menores (esquerda) do que as plaquetas em camundongos velhos (direita), onde o coágulo quase oclui o vaso sanguíneo. Imagem de microscopia de fluorescência de Poscablo et al, CELL , 2024. Crédito:Poscablo et al À medida que as pessoas envelhecem, tornam-se mais propensas a doenças de coagulação sanguínea, quando as células sanguíneas chamadas plaquetas se aglomeram quando não é necessário e podem causar problemas graves, como acidentes vasculares cerebrais e doenças cardiovasculares. Durante décadas, os cientistas estudaram a razão pela qual as células sanguíneas dos idosos se comportam desta forma, usando os seus conhecimentos para desenvolver uma miríade de medicamentos para afinar o sangue actualmente no mercado para tratar a principal causa de morte nos Estados Unidos.
Agora, Camilla Forsberg, professora de Engenharia Biomolecular da UC Santa Cruz, e seu grupo de pesquisa descobriram uma população secundária distinta de plaquetas que aparece com o envelhecimento e tem comportamento hiperreativo e propriedades moleculares únicas, o que poderia torná-las mais fáceis de atingir com medicamentos.
Os investigadores rastrearam esta população de plaquetas até às suas origens nas células estaminais, encontrando o que identificam como a primeira via de desenvolvimento específica para a idade já descoberta, desde uma célula estaminal até uma célula plaquetária madura distinta.
“A questão durante décadas e décadas tem sido:por que as pessoas idosas correm um risco tão elevado de coagulação sanguínea excessiva, acidente vascular cerebral e doenças cardiovasculares?” Forsberg disse. "Temos a descoberta de um caminho totalmente novo que aparece progressivamente com o envelhecimento:os desordeiros! Isso nunca fez parte da discussão."
O grupo de pesquisa apresenta suas descobertas em um artigo publicado na Cell . Primeira autora Donna Poscablo, ex-Ph.D. de Forsberg. estudante que agora é pós-doutoranda na Universidade de Stanford, e seus colegas realizaram esses experimentos com os recursos e ambiente de treinamento do Instituto de Biologia de Células-Tronco (IBSC) da UC Santa Cruz.
Compreendendo as plaquetas
As células plaquetárias são um dos três tipos de células sanguíneas produzidas pelo corpo, sendo os glóbulos vermelhos e os glóbulos brancos os outros dois. Milhões dessas células flutuam no sangue o tempo todo e, quando ocorre uma lesão, interna ou externamente, elas coagulam para formar um curativo natural e vivo.
A desregulação plaquetária, que aumenta com a idade, ocorre quando essas células são hiperreativas e formam coágulos com muita frequência, ou apresentam baixo desempenho. Em ambos os casos, o corpo não consegue controlar adequadamente o sangramento e a coagulação, embora a hiperreatividade seja um problema muito mais comum.
Todas as células sanguíneas começam como células-tronco hematopoiéticas, uma classe especial de células-tronco, e depois amadurecem através de uma série de etapas intermediárias chamadas de "via de diferenciação" que as levam ao seu destino como plaquetas, glóbulos vermelhos ou glóbulos brancos. Há décadas que se sabe que estas células estaminais hematopoiéticas diminuem com a idade, mas isso representa uma contradição para os cientistas:se as células hematopoiéticas são menos saudáveis, então porque é que as plaquetas que criam são hiperreactivas?
Um caminho de 'atalho'
Como biólogos de células-tronco, os pesquisadores da UC Santa Cruz abordaram essa questão investigando as células-tronco hematopoiéticas.
Eles conduziram experimentos que lhes permitiram rastrear as linhagens dessas células-tronco em modelos de camundongos e descobriram que em camundongos idosos algumas de suas plaquetas não viajavam ao longo do caminho de diferenciação.
Em vez disso, eles seguiram o que os pesquisadores da UCSC chamaram de caminho de “atalho”, pulando as etapas intermediárias e tornando-se imediatamente progenitores de megacariócitos, o estágio das células sanguíneas imediatamente antes da produção de plaquetas. Tanto quanto é do conhecimento dos investigadores, esta é a primeira via de células estaminais específica para uma idade alguma vez descoberta.
“As pessoas pensam em [plaquetas e glóbulos vermelhos] como uma linhagem que compartilha regulação e estágios intermediários até o fim”, disse Forsberg. “Ver que [a população secundária de plaquetas] estava completamente separada do nível de células-tronco, apenas em camundongos idosos, foi realmente surpreendente”.
Embora a população de plaquetas produzidas pela via de atalho seja hiperreativa, as plaquetas produzidas pela via principal continuam a se comportar como as plaquetas de um jovem.
“A cascata de diferenciação gradual mantém uma propriedade jovem e sinto que isso também é surpreendente por si só”, disse Poscablo.
Eles descobriram que as plaquetas secundárias hiperreativas começam a ser produzidas por volta da meia-idade dos ratos, com sua população crescendo progressivamente com o envelhecimento. Até o momento, os pesquisadores não encontraram um gatilho que inicie a produção dessa via secundária.
Inesperadamente, porém, não parece ser desencadeada pelo próprio ambiente de envelhecimento:quando uma célula estaminal hematopoiética jovem é transferida para um ambiente envelhecido, não parece desencadear a via de atalho; e quando uma célula-tronco hematopoiética envelhecida é colocada em um ambiente jovem, as células-tronco antigas continuam a operar como células-tronco antigas.
“Isso foi surpreendente, a resiliência etária do outro caminho”, disse Forsberg. "Uma das populações de plaquetas não é afetada de forma alguma [pelo envelhecimento], enquanto aquela que descobrimos é - portanto, todo o fenômeno não é induzido principalmente pelo ambiente, mas pelo caminho de diferenciação."
Escolher melhores tratamentos
Saber que esta população secundária de plaquetas existe ajudará os investigadores a encontrar novas formas de atingir e regular estas células problemáticas através das suas células estaminais. Antes disso, os pesquisadores não tentaram atingir essas células a montante.
“A partir de nossa experiência, podemos fazer perguntas sobre como atingir as células-tronco hematopoiéticas e agora o progenitor dos megacariócitos, que nunca foi realmente destacado antes como um local de direcionamento”, disse Poscablo.
Atingir estas células pode não exigir a criação de novos medicamentos, mas simplesmente informar a prescrição de anticoagulantes existentes, como a aspirina, que tratam pacientes diferentes em graus variados, mesmo que apresentem sintomas semelhantes relacionados à coagulação. Usando seus modelos de camundongos, os pesquisadores identificarão quais das duas populações de células-tronco são mais sensíveis à aspirina e à infinidade de outros medicamentos plaquetários disponíveis no mercado.
Os investigadores da UCSC também estão actualmente a trabalhar na descoberta desta população secundária de plaquetas em células humanas. Nos modelos de mouse, eles continuarão a estudar como manipular e controlar o caminho de atalho.
