Pesquisa identifica mecanismo por trás da resistência aos medicamentos no parasita da malária
A diidroartemisinina (DHA), um metabólito da artemisinina (ART), induz uma reprogramação única de modificações de tRNA em linhagens de parasitas resistentes a ART, o que influencia a capacidade do parasita de desenvolver resistência. Crédito:Aliança Singapura-MIT para Pesquisa e Tecnologia (SMART) Os investigadores colaboradores descobriram uma ligação entre a capacidade dos parasitas da malária desenvolverem resistência aos medicamentos antimaláricos – especificamente a artemisinina (ART) – através de um processo celular chamado modificação de transferência de ácido ribonucleico (tRNA). A modificação do tRNA é um mecanismo que permite que as células respondam rapidamente ao estresse, alterando as moléculas de RNA dentro de uma célula.
Esta descoberta faz avançar a compreensão de como os parasitas da malária respondem ao stress induzido por medicamentos e desenvolvem resistência e abre caminho ao desenvolvimento de novos medicamentos para combater a resistência.
A malária é uma doença transmitida por mosquitos que afetou 249 milhões de pessoas e causou 608.000 mortes em todo o mundo em 2022. As terapias combinadas baseadas em TARV, que combinam derivados de TARV com um medicamento parceiro, são tratamentos de primeira linha para pacientes com malária não complicada.
O composto ART ajuda a reduzir o número de parasitas durante os primeiros três dias de tratamento, enquanto o medicamento parceiro elimina os parasitas restantes. No entanto, o Plasmodium falciparum (P. falciparum), a espécie mais mortal de Plasmodium que causa malária em humanos, está a desenvolver resistência parcial à TARV. Esta resistência parcial está generalizada em todo o Sudeste Asiático e foi agora detectada em África.
Num artigo intitulado "A reprogramação da modificação do tRNA contribui para a resistência à artemisinina no Plasmodium falciparum", publicado na Nature Microbiology , pesquisadores do Grupo de Pesquisa Interdisciplinar de Resistência Antimicrobiana da Aliança para Pesquisa e Tecnologia de Cingapura-MIT (SMART), empresa de pesquisa do MIT em Cingapura, em colaboração com o Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), o Centro Médico Irving da Universidade de Columbia e a Universidade Tecnológica de Nanyang, Singapura, documentam a nova descoberta – uma alteração num único ARNt, uma pequena molécula de ARN que está envolvida na tradução da informação genética de ARN em proteína, fornece ao parasita da malária a capacidade de superar o stress medicamentoso.
O estudo descreve como a modificação do tRNA pode alterar a resposta do parasita à TARV e ajudá-lo a sobreviver ao estresse induzido pela TARV, alterando seu perfil de expressão proteica, tornando o parasita mais resistente à droga. A resistência parcial à TAR provoca um atraso na erradicação dos parasitas da malária após o tratamento com terapias combinadas baseadas em TAR, tornando estas terapias menos eficazes e suscetíveis ao fracasso do tratamento.
“A crescente resistência da malária à artemisinina, o atual medicamento antimalárico de última linha, é uma crise global que exige novas estratégias e terapêuticas. a capacidade de sobreviver a uma dose letal de artemisinina está ligada à regulação negativa de uma modificação específica do tRNA. Esta descoberta abre caminho para novas estratégias para combater esta crescente ameaça global", disse Jennifer L. Small-Saunders, professora assistente de medicina na Divisão. de Doenças Infecciosas do CUIMC e primeiro autor do artigo.
Os investigadores investigaram o papel da epitranscriptómica – o estudo das modificações do ARN dentro de uma célula – na influência da resistência aos medicamentos na malária, aproveitando a tecnologia e técnicas avançadas para análise epitranscriptómica desenvolvidas na SMART. Isto envolve isolar o RNA de interesse, tRNA, e usar espectrometria de massa para identificar as diferentes modificações presentes.
Eles isolaram e compararam os parasitas da malária sensíveis e resistentes aos medicamentos, alguns dos quais foram tratados com TARV e outros não tratados como controlo. A análise revelou alterações nas modificações do tRNA de parasitas resistentes a medicamentos, e essas modificações foram ligadas ao aumento ou diminuição da tradução de genes específicos nos parasitas.
Descobriu-se que o processo de tradução alterado é o mecanismo subjacente ao aumento observado na resistência aos medicamentos. Esta descoberta também expande a nossa compreensão de como os micróbios e as células cancerígenas exploram a função normal das modificações do ARN para impedir os efeitos tóxicos dos medicamentos e outras terapêuticas.
"Nossa pesquisa, a primeira desse tipo, mostra como a modificação do tRNA influencia diretamente a resistência do parasita à TARV, destacando o impacto potencial das modificações do RNA tanto na doença quanto na saúde. Embora as modificações do RNA já existam há décadas, seu papel na regulação dos processos celulares é um campo emergente, nossas descobertas destacam a importância das modificações do RNA para a comunidade de pesquisa e o significado mais amplo das modificações do tRNA na regulação da expressão genética", disse Peter Dedon, co-investigador principal da SMART AMR, professor do MIT e um dos. autores do artigo.
"Na SMART AMR, estamos na vanguarda da exploração da epitranscriptómica em doenças infecciosas e na resistência antimicrobiana. A epitranscriptómica é um campo emergente na investigação da malária e desempenha um papel crucial na forma como os parasitas da malária se desenvolvem e respondem ao stress", disse Peter Preiser, Co. -Investigador principal da SMART AMR, professor de genética molecular e biologia celular na NTU Cingapura e um dos autores do artigo.
“Esta descoberta revela como os parasitas resistentes aos medicamentos exploram os mecanismos epitranscriptómicos de resposta ao stress para a sobrevivência, o que é particularmente importante para a compreensão da biologia do parasita”.
A pesquisa estabelece as bases para o desenvolvimento de melhores ferramentas para estudar as modificações do RNA e seu papel na resistência, ao mesmo tempo que abre novos caminhos para o desenvolvimento de medicamentos. As enzimas modificadoras de RNA, especialmente aquelas ligadas à resistência, são atualmente pouco estudadas e são alvos atraentes para o desenvolvimento de medicamentos e terapias novos e mais eficazes.
Ao impedir a capacidade do parasita de manipular estas modificações, pode-se evitar o surgimento de resistência aos medicamentos. Os pesquisadores da SMART AMR estão buscando ativamente a descoberta e o desenvolvimento de pequenas moléculas e terapêuticas biológicas que visam modificações de RNA em vírus, bactérias, parasitas e câncer.
