Um pequeno antibiótico chamado plectasina utiliza um mecanismo inovador para matar bactérias. Ao montar-se em grandes estruturas, a plectasina fixa-se ao seu alvo na superfície da célula bacteriana, semelhante à forma como ambos os lados do velcro formam uma ligação.



Uma equipe de pesquisa, liderada pelo biólogo estrutural Markus Weingarth e pelo bioquímico Eefjan Breukink da Universidade de Utrecht, mapeou como a estrutura do velcro é formada. A descoberta deles, publicada na Nature Microbiology , revela uma nova abordagem que poderá ter amplas implicações para o desenvolvimento de antibióticos para combater a resistência antimicrobiana.

A equipe de pesquisa investigou o funcionamento da plectasina, um antibiótico derivado do fungo Pseudoplectania nigrella. A equipe empregou técnicas biofísicas avançadas, incluindo RMN de estado sólido, e em colaboração com Wouter Roos de Groningen, microscopia de força atômica.

Tradicionalmente, os antibióticos funcionam visando moléculas específicas dentro das células bacterianas. No entanto, o mecanismo por trás da ação da plectasina não foi totalmente compreendido até agora. Estudos anteriores sugeriram um modelo convencional onde a plectasina se liga a uma molécula chamada Lípido II, crucial para a síntese da parede celular bacteriana, semelhante a uma chave que cabe numa fechadura.

O novo estudo revela um processo mais complexo. A plectasina não atua apenas como uma chave na fechadura; em vez disso, forma estruturas densas nas membranas bacterianas contendo o lipídio II. Esses complexos supramoleculares prendem seu lipídio II alvo, impedindo-o de escapar. Mesmo que um Lípido II se liberte da plectasina, ele permanece contido na estrutura de velcro, incapaz de escapar.

Weingarth compara essa estrutura ao Velcro, onde a plectasina forma os ganchos microscópicos que se fixam às "alças" bacterianas. No Velcro normal, se um dos laços se soltar do gancho, ele ainda ficará preso por toda a estrutura. O mesmo se aplica às bactérias presas na superestrutura da plectasina:elas podem se libertar da ligação da plectasina, mas permanecem presas na superestrutura. Isso evita que as bactérias escapem e causem novas infecções.

Além disso, os investigadores descobriram que a presença de iões de cálcio aumenta ainda mais a actividade antibacteriana da plectasina. Esses íons coordenam-se com regiões específicas da plectasina, causando alterações estruturais que melhoram significativamente a eficácia antibacteriana. O fato de os íons desempenharem um papel crítico na ação da plectasina foi descoberto pelo Ph.D. os alunos Shehrazade Miranda Jekhmane e Maik Derks, co-autores do estudo. Eles perceberam que as amostras de plectasina tinham uma cor peculiar, o que sugeria a presença de íons.

Markus Weingarth, principal autor do estudo, espera que esta descoberta possa abrir novos caminhos para o desenvolvimento de antibióticos superiores.

"A plectasina presumivelmente não é o candidato antibiótico ideal devido a questões de segurança. No entanto, em nosso estudo, mostramos que o 'mecanismo de velcro' parece amplamente utilizado entre os antibióticos, que até agora foi ignorado. Os futuros esforços de design de medicamentos, portanto, não precisam apenas concentrar-se em como ligar alvos, mas também em como os medicamentos podem se automontar de forma eficiente. Assim, nosso estudo preenche uma importante lacuna de conhecimento que poderia ter amplas implicações para o desenvolvimento de melhores medicamentos para combater a ameaça crescente da resistência antimicrobiana", diz ele.

Mais informações: O peptídeo de defesa do hospedeiro plectasina tem como alvo o precursor da parede celular bacteriana, o Lípido II, por um mecanismo supramolecular sensível ao cálcio, Nature Microbiology (2024). DOI:10.1038/s41564-024-01696-9
Informações do diário: Microbiologia da Natureza

Fornecido pela Universidade de Utrecht