Pesquisadores revelam como a acetilação regula a dinâmica do centrômero, a segregação cromossômica e a progressão mitótica
A, Sob condições normais, o ciclo de acetilação/desacetilação de Bub1 regula a atividade quinase de Bub1 e, assim, promove o recrutamento de CPC e Sgo1 para centrômeros durante a mitose inicial. B, Em condições experimentais, a inibição do TIP60 ou desacetilação prematura por HDAC1 durante a mitose resulta na perda da acetilação de Bub1 e numa subsequente diminuição na sua atividade quinase. Crédito:Science China Press A divisão celular produz novas células, que sustentam a proliferação e o desenvolvimento da vida. A mitose é a fase mais curta e dinâmica do ciclo celular. Durante a mitose, os cromossomos são distribuídos uniformemente entre as duas células-filhas, preservando a integridade do genoma.
O centrômero, uma região especializada do cromossomo, serve como plataforma de recrutamento para diversas proteínas cruciais para manter a coesão das cromátides irmãs e para a montagem dos cinetocoros. Esses cinetocoros são responsáveis pela fixação dos microtúbulos fusiformes, que permitem a congresso dos cromossomos e a segregação adequada durante a divisão celular.
Defeitos na estrutura ou função do centrômero podem levar à segregação incorreta dos cromossomos, o que pode, por sua vez, resultar em instabilidade genômica.
Bub1 (brotamento desinibido por benzimidazol 1) é uma serina/treonina quinase que desempenha diversas funções durante a mitose. É recrutado para cinetocoros não ligados durante a prometáfase e promove o recrutamento de outras proteínas a jusante para os cinetocoros e centrômeros.
A acetilação de proteínas é uma modificação pós-tradução conservada que existe tanto em procariontes quanto em eucariotos. Em 1964, os pesquisadores descobriram pela primeira vez a acetilação das histonas. Estudos subsequentes revelaram que não apenas as histonas, mas também numerosas proteínas não-histonas estão sujeitas a modificações de acetilação, que estão envolvidas na regulação de várias atividades vitais celulares.
O professor Chuanmao Zhang e colegas, da Universidade de Ciência e Tecnologia de Kunming e da Universidade de Pequim, descobriram um mecanismo molecular que regula o congresso e a segregação dos cromossomos. Os pesquisadores demonstraram em seu artigo publicado na Science China Life Sciences , TIP60 acetila Bub1 em K424 e K431 em cinetocoros durante a mitose inicial, o que aumenta a atividade quinase de Bub1.
“Quando enriquecemos as proteínas acetiladas mitóticas, detectamos Bub1 entre elas”, disse Mengjie Sun, o primeiro autor do artigo. "Além disso, observamos um aumento significativo no nível de acetilação de Bub1 durante a mitose inicial. Isto sugere que a acetilação de Bub1 pode ter um papel a desempenhar no processo."
Este é o início de sua pesquisa. E então, através de uma série de experimentos, que incluem imagens de células vivas e técnicas bioquímicas, eles descobriram que a acetilação de Bub1 é essencial para a segregação e congresso cromossômico adequados. A acetilação prejudicada do Bub1 causa um atraso significativo no alinhamento cromossômico e defeitos na segregação cromossômica, incluindo cromossomos atrasados e formação de ponte anáfase.
Em seguida, através de experimentos in vivo e in vitro, determinaram que a acetiltransferase TIP60 é responsável pela acetilação de Bub1.
Além disso, os pesquisadores investigaram como a acetilação do Bub1, mediada pelo TIP60, regula o congresso e a segregação dos cromossomos. Eles detectaram o impacto no recrutamento de proteínas a jusante para os centrômeros e descobriram que os componentes do CPC e o Sgo1 não puderam ser efetivamente recrutados para os centrômeros quando a acetilação do Bub1 foi interrompida.
Estudos anteriores relataram que Bub1 fosforila H2A em T120 (H2ApT120) para recrutar CPC e Sgo1. Os pesquisadores procuraram então determinar como a acetilação do Bub1 afeta o nível de H2ApT120. Como esperado, a acetilação do Bub1 aumenta a sua atividade quinase, promovendo assim a fosforilação do H2A.
“Este é o mecanismo pelo qual a acetilação do Bub1 regula o congresso e a segregação dos cromossomos”, concluiu o Prof.
Dado que a acetilação do Bub1 é um processo dinâmico ao longo do ciclo celular, eles também tiveram como objetivo identificar a enzima responsável pela desacetilação do Bub1. Eles identificaram uma desacetilase essencial, HDAC1, que medeia a desacetilação de Bub1 quando as células saem da mitose. A desacetilação prematura de Bub1 por HDAC1 pode prejudicar a atividade quinase de Bub1 e levar à desmontagem anormal do centrômero e à segregação incorreta dos cromossomos.
“Isso forma um ciclo de acetilação e desacetilação de Bub1 no ciclo celular”, explicou o Dr. Biying Yang.
