Os pesquisadores descobrem que os sites de edição de RNA provavelmente desempenham um papel mais significativo nas doenças genéticas
Resultados de benchmarking do RNAsee. a APOBEC3A e APOBEC3G editam preferencialmente citosinas em estruturas stem-loop. A citosina editada está delineada em preto. Em (b – d), o vermelho representa o modelo baseado em regras, o azul a floresta aleatória, o amarelo a união e o verde o modelo de interseção. (b) Quando testado no conjunto proporcional, o modelo de floresta aleatória teve uma AUROC de 0,962, e o modelo baseado em regras teve uma AUROC de 0,892. A recordação (c) e a precisão (d) dos dois modelos primários e dois modelos de consenso foram avaliadas no conjunto de teste e no conjunto proporcional. Crédito:Biologia das Comunicações (2024). DOI:10.1038/s42003-024-06239-w Novas descobertas de pesquisadores da Universidade de Buffalo revelam que a edição de RNA pode desempenhar um papel maior na biologia humana e no desenvolvimento de doenças humanas do que geralmente se entende.
Em um artigo publicado em Communications Biology em 4 de maio, os autores do estudo concluem que o trabalho fornece evidências para uma compreensão mais matizada de como funciona a biologia molecular, especialmente em termos de como as proteínas e os genes respondem aos desafios ambientais.
Os locais de edição de RNA causam alterações nos polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) – o tipo mais comum de variação genética em humanos – em genes transcritos que podem levar à codificação de diferentes proteínas. A expressão destas diferentes proteínas pode, por sua vez, ser um factor numa vasta gama de doenças humanas.
Mudando a biologia
“Fenômenos externos podem causar mudanças em sua biologia para mudar a forma como você responde aos desafios que enfrenta, sejam doenças infecciosas ou mudanças climáticas”, explica Peter L. Elkin, MD, autor correspondente, professor e presidente do Departamento de Informática Biomédica. na Escola Jacobs de Medicina e Ciências Biomédicas da UB.
Com estes tipos de desafios, continua ele, o interferão é regulado positivamente, o que estimula a libertação de enzimas APOBEC, uma família de enzimas que editam o ARN.
A pesquisa se concentra nesta família de enzimas. A equipe de Elkin descobriu que 4,5% dos SNPs que resultam em um tipo específico de alteração no DNA são locais prováveis para edição de RNA. Se este tipo de edição de RNA ocorrer mesmo em uma fração desses locais, afirmam os autores, poderá ter efeitos significativos na saúde humana.
Trabalhos anteriores mostraram alguma relação entre a edição de RNA mediada por APOBEC e certas doenças autoimunes e neurológicas. Elkin acrescenta que cerca de 70% das doenças neurológicas genéticas envolvem pelo menos um local de edição de RNA.
“Existem áreas específicas no genoma que descobrimos serem susceptíveis a este tipo de alterações”, diz ele, o que sugere que os locais de edição de ARN poderiam, portanto, ter um efeito significativo nas doenças genéticas.
Os pesquisadores ficaram ainda mais intrigados quando seus colaboradores do Roswell Park Comprehensive Cancer Center descobriram que sites de edição de RNA estavam envolvidos em determinados tipos de câncer.
“Começou a ocorrer-me que os sites de edição de RNA poderiam ter um papel maior nas doenças do que se pensava anteriormente”, diz Elkin.
RNAver
Para descobrir todos os locais de edição de RNA no genoma, a equipe desenvolveu uma ferramenta computacional chamada RNAsee, que validou com aprendizado de máquina.
A ferramenta revelou que 22,7% dos possíveis locais de edição encontrados pelo RNAsee foram rotulados como provavelmente patogênicos ou patogênicos, em comparação com apenas 9,2% rotulados como provavelmente benignos ou benignos.
Os autores escrevem que esta descoberta demonstra que o tipo de edição de RNA que estudaram “tem uma possibilidade substancial de influenciar negativamente a saúde humana”.
“Este trabalho acrescenta outra dimensão à nossa compreensão de como o nosso proteoma se desenvolve”, diz Elkin, referindo-se ao conjunto completo de proteínas que os humanos expressam.
O próximo passo no trabalho, acrescenta ele, seria que os pesquisadores que estão trabalhando na genética de doenças específicas onde foram encontrados locais de edição de RNA acompanhassem essas descobertas.
“Minha esperança é que os pesquisadores continuem com experimentos básicos observando genes de interesse onde encontramos locais de edição de RNA”, diz Elkin.
