Em um artigo na Ciência , pesquisadores da Universidade de Uppsala mostram como uma proteína de ligação ao DNA pode pesquisar todo o genoma em busca de sua sequência-alvo sem ser retida no caminho. O resultado contradiz nossa compreensão atual da regulação genética – o código genético afeta a frequência com que as proteínas se ligam, mas não por quanto tempo.
Ao longo da vida de um organismo, seu genoma muda muito pouco. O que muda, constantemente, são quais proteínas a célula produz em resposta a danos, mudanças no ambiente ou estágios do ciclo reprodutivo. A produção de proteínas é regulada por proteínas de ligação ao DNA que desenvolveram a capacidade de ativar ou desativar diferentes genes. Como o ambiente pode mudar rapidamente, a adaptação rápida é fundamental. As proteínas de ligação ao DNA devem encontrar o código de DNA correto entre milhões de pares de bases e fazê-lo rapidamente.

Quando as proteínas de ligação ao DNA pesquisam o código genético para sua sequência alvo, elas deslizam ao longo da hélice do DNA para acelerar o processo. Quando finalmente encontram o lugar certo, ficam ali; a interação com a sequência "correta" impede que eles deslizem. Este mecanismo tem sido amplamente aceito para descrever o processo de busca. É uma hipótese atraente, sim, mas apresenta um problema irritante - o código do DNA está cheio de sequências "quase corretas". Se o tempo que uma proteína reside em um determinado motivo de DNA fosse determinado pela sequência, as proteínas de busca permaneceriam constantemente em sequências que se assemelhassem ao seu alvo.

"Se a explicação do livro estivesse correta, as proteínas de ligação ao DNA ficariam presas o tempo todo fora do alvo. A regulação do gene seria muito ineficaz, mas sabemos de estudos anteriores que esse não é o caso. Nossa proteína favorita, LacI, encontra sua sequência alvo entre 4,6 milhões de pares de bases em questão de minutos", diz Emil Marklund, um dos pesquisadores por trás da descoberta.

Na tentativa de resolver esse paradoxo, os pesquisadores permitiram que a proteína de ligação ao DNA LacI deslizasse para frente e para trás em milhares de diferentes sequências de DNA montadas em um microchip. Uma molécula fluorescente foi anexada à proteína LacI e possibilitou medir a rapidez com que a LacI aderiu às diferentes sequências e a rapidez com que foi liberada. O resultado foi impressionante. Contrariando suposições anteriores, a sequência de DNA teve pouco efeito sobre quanto tempo LacI permaneceu ligado ao DNA. No entanto, era muito mais provável que o LacI deslizante fosse interrompido brevemente quando a sequência era semelhante à sequência alvo. Em outras palavras, as proteínas de ligação ao DNA geralmente também deixam a sequência que deveriam regular, mas no local-alvo, elas quase sempre fazem uma jornada muito curta antes de encontrar o caminho de volta. Na escala de tempo macroscópica, isso parece uma interação estável.

"Nosso resultado, que as proteínas de ligação ao DNA se ligam com frequência e não de forma prolongada, explica como o LacI pode deslizar na sequência de DNA em busca de seu alvo sem ser retido desnecessariamente. As centenas de fatores de transcrição diferentes que regulam nossos próprios genes provavelmente agem de acordo com um princípio semelhante", diz Johan Elf, professor do Departamento de Biologia Celular e Molecular da Universidade de Uppsala e da infraestrutura nacional de pesquisa SciLifeLab.