Como o fator de crescimento Midkine suprime a AMPK durante a progressão do câncer
A expressão de midkine é regulada positivamente no câncer. a Avaliação pan-câncer da expressão e impacto prognóstico dos fatores de crescimento. A cor de cada retângulo representa a mudança de dobra transformada de log2 (Log2FC) da expressão de mRNA para o fator de crescimento correspondente entre o tumor e os tecidos normais, e os retângulos brancos indicam um valor Log2FC igual a 0 ou diferenças entre o tumor e os tecidos normais que não são significativo (abordagem do modelo linear de limma, P > 0,01). Os círculos roxos e verdes representam alta expressão gênica correlacionada com bom e mau prognóstico, respectivamente (teste de log rank, P < 0,01). As barras à esquerda representam o número de tipos de câncer em que um fator de crescimento é regulado positivamente nos tecidos tumorais em comparação com os tecidos normais (P < 0,01, log2FC > 1). Os fatores de crescimento são classificados pelos números e apenas os 25 principais fatores são mostrados. b Boxplots das diferenças na expressão de MDK em tecidos normais e tumorais pareados de oito tipos de câncer. Os centros das caixas representam os valores medianos. Os limites inferior e superior das caixas representam os percentis 25 e 75, respectivamente. Os bigodes indicam 1,5 vezes o intervalo interquartil. Os pontos representam pontos fora deste intervalo. Os valores P pareados foram calculados com base nos testes de Wilcox. c–d A expressão de MDK em 36 pares de tecidos não tumorais (NT) e cancerosos (Ca) adjacentes correspondentes, conforme detectado por Western blotting (c), e a distribuição da expressão de MDK nas amostras de NT e Ca, representadas por boxplots com o valor da expressão normalizado pelo software ImageJ (d). e–f Coloração imuno-histoquímica de MDK em espécimes não tumorais e HCC representativos adjacentes (e) e boxplots das distribuições do status de expressão de MDK em 75 tecidos pareados embebidos em parafina (f). Barra de escala, 200 μm. g–h Curvas de sobrevida de Kaplan–Meier de pacientes com LIHC (g) e KIRC (h) com dados estratificados pelos níveis de expressão obtidos na base de dados do TCGA. Crédito:Morte Celular e Doença (2022). DOI:10.1038/s41419-022-04801-0
Um grupo de pesquisa liderado pelo Prof. Piao Hailong do Dalian Institute of Chemical Physics (DICP) da Academia Chinesa de Ciências (CAS) descobriu uma nova função do fator de crescimento Midkine para suprimir a Quinase B1 do Fígado / Proteína Quinase Ativada por AMP (LKB1 -AMPK) de uma maneira intracelular não canônica.
Eles descobriram que, ao interromper o complexo LKB1-STRAD-Mo25 (STRAD:STE20-Related Kinase Adaptor), Midkine diminuiu a atividade de LKB1 e atenuou a fosforilação de AMPK para promover a proliferação de células cancerígenas e a progressão do tumor.
Este estudo foi publicado em
Cell Death and Disease em 29 de abril.
Midkine pertence ao fator de crescimento da família pleiotrofina e participa de diversos processos fisiológicos. A expressão de Midkine é regulada positivamente em diferentes tipos de malignidade humana.
Como outros fatores de crescimento, Midkine é secretado para o espaço extracelular após a clivagem do peptídeo sinal. Normalmente, a Midkine secretada é considerada como um ligante, que se liga a diferentes receptores transmembrana para induzir a sinalização intracelular.
Embora alguns estudos tenham relatado que o Midkine secretado pode ser transportado de volta para as células através de endocitose, ainda não está claro se o Midkine intracelular desempenha funções biológicas.
Neste estudo, os pesquisadores descobriram que a relocalização do Midkine foi altamente eficiente, e o Midkine internalizado foi detectado principalmente no citoplasma, indicando alguma função intracelular não relatada do Midkine.
Os pesquisadores se concentraram na sinalização de AMPK e descobriram que Midkine suprimiu a fosforilação de AMPK no local Thr172 da subunidade α. Isso resultou na inativação da AMPK de maneira dependente intracelular, e quando Midkine foi retido no espaço extracelular pela heparina, a repressão de Midkine à AMPK foi aliviada.
Além disso, eles descobriram que Midkine suprimiu a ativação de AMPK através da quinase a montante LKB1. A análise de espectrometria de massa (MS) combinada com o teste de imunoprecipitação provou que Midkine foi associado com LKB1 e STRAD para romper o complexo LKB1-STRAD-Mo25, que era indispensável para a ativação de LKB1.
Ao projetar a expressão de Midkine e LKB1, os pesquisadores verificaram que Midkine promoveu a proliferação de células cancerígenas através do eixo LKB1-AMPK. A análise dos dados clínicos também confirmou que a expressão de Midkine estava negativamente relacionada à atividade da AMPK e ao prognóstico do paciente.
