Os medicamentos direcionados visam identificar a localização exata do corpo onde o tecido doente está localizado e onde o medicamento é necessário. Os múltiplos benefícios da administração de um medicamento direcionado incluem maior eficácia, uma vez que o medicamento é meticulosamente projetado para especificidade, reduzindo assim os efeitos colaterais e minimizando os danos aos tecidos saudáveis. Consequentemente, essa abordagem melhora a qualidade de vida do paciente durante o tratamento.



Os oligonucleótidos (ONs), cadeias curtas de ADN ou ARN especificamente concebidas, emergiram como uma ferramenta crucial com imenso potencial na medicina personalizada. Estes ONs terapêuticos já estão em uso para doenças, como certos tipos de distrofia muscular e doenças hepáticas, que os medicamentos convencionais não conseguem resolver.

Dependendo do tipo, os ONs podem funcionar prevenindo ou alterando a produção de uma proteína na célula, particularmente benéfico em doenças causadas pela superprodução de uma proteína específica.

Conjugados peptídicos como solução precisa para administração de medicamentos

No entanto, um desafio persistente reside na entrega precisa de ONs terapêuticos a uma gama mais ampla de tecidos onde é necessário o tratamento de células doentes. Os pesquisadores tentaram superar esse obstáculo anexando pequenos marcadores proteicos específicos a esses ONs, conhecidos como conjugados peptídicos, reconhecíveis pelas células doentes.

Um desses peptídeos é o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP1), que tem sido usado para direcionar especificamente ONs terapêuticos para o pâncreas. Este peptídeo é o análogo natural do medicamento para diabetes e obesidade Semaglutida, vendido como Ozempic, Rybelsus e Wegovy.

O posicionamento das modificações químicas no ON terapêutico é crucial para o sucesso clínico desta classe de medicamentos. Da mesma forma, a colocação de GLP1 em conjugados de peptídeo-ON poderia ser de importância absoluta. No entanto, colocar o ligante dentro da sequência ON exigiu, até agora, blocos de construção ON especializados e caros.

Desenvolvimento de conjugados peptídicos sem blocos de construção caros

Em estreita colaboração com a Novo Nordisk, o professor Kurt Gothelf e seu grupo de pesquisa desenvolveram agora um método para simplificar a construção de uma biblioteca inteira de conjugados terapêuticos de ON-peptídeo. Como parte central da colaboração, iNANO Ph.D. o estudante Jakob M. Smidt visitou o especialista Lennart Lykke na Novo Nordisk em Måløv.

A experiência levou a uma colaboração altamente bem-sucedida com novas descobertas que são benéficas para pesquisadores da indústria farmacêutica e de universidades. Nesta colaboração, os pesquisadores descobriram um método de síntese para conjugados ON que incorpora alças integradas e um ligante especial, permitindo fácil ligação de ONs a um marcador peptídico, ajustando o pH.

O aspecto digno de nota deste método é a eliminação da necessidade de blocos de construção ON especializados e caros para integrar peptídeos na sequência oligonucleotídica.

Potencial para medicamentos eficazes com múltiplas funções

A importância deste método reside na agilização do processo, tornando a produção destes conjugados mais acessível e económica. Este avanço tem potencial para produzir ONs terapêuticos com múltiplas funções, abrindo caminho para medicamentos mais eficazes.

Ao unir a experiência em química ON, incluindo a nova tecnologia de funcionalização, do laboratório Gothelf, juntamente com o legado científico de peptídeos da Novo Nordisk, surgiu uma nova e robusta química de conjugação. O método permitiu insights sobre a relação estrutura-atividade dos conjugados ON e é, portanto, uma contribuição científica muito importante para a compreensão desta classe promissora de moléculas terapêuticas.

Este trabalho é o produto de uma colaboração público-privada frutífera, onde conhecimentos e novas ideias foram abertamente partilhados e discutidos com a ambição comum de causar um impacto científico e potencialmente fazer a diferença para as pessoas que vivem com doenças.

Gothelf prevê um futuro onde este método direciona medicamentos baseados em ON para tecidos específicos do corpo. O desenvolvimento deste método marca um avanço significativo em direção a medicamentos mais eficazes e direcionados, indicando o potencial de ONs terapêuticos personalizados para administrar medicamentos precisamente no local pretendido no corpo.

Mais informações: Jakob Melgaard Smidt et al, Synthesis of peptídeo-siRNA conjugados via modificações internas de sulfonilfosforamidato e avaliação de sua atividade in vitro, Nucleic Acids Research (2023). DOI:10.1093/nar/gkad1015
Informações do diário: Pesquisa sobre ácidos nucléicos

Fornecido pela Universidade de Aarhus