Cientistas da Universidade Tecnológica de Nanyang, Cingapura (NTU Cingapura) desenvolveu um peptídeo sintético que pode tornar as bactérias multirresistentes sensíveis aos antibióticos novamente quando usado junto com os antibióticos tradicionais, oferecendo esperança para a perspectiva de uma estratégia de tratamento de combinação para combater certas infecções tolerantes a antibióticos.

Sozinho, o peptídeo antimicrobiano sintético também pode matar bactérias que se tornaram resistentes aos antibióticos.

Todo ano, cerca de 700, 000 pessoas morrem globalmente de doenças resistentes a antibióticos, de acordo com a Organização Mundial da Saúde. Na ausência de novas terapêuticas, infecções causadas por superbactérias resistentes podem matar mais 10 milhões de pessoas a cada ano em todo o mundo até 2050, superando o câncer. A resistência aos antibióticos surge nas bactérias quando elas podem reconhecer e prevenir drogas que, de outra forma, as matariam, de passar através de sua parede celular.

Esta ameaça é acelerada pelo desenvolvimento da pandemia COVID-19, com pacientes internados em hospitais que frequentemente recebem antibióticos para manter infecções bacterianas secundárias sob controle, ampliando a oportunidade para patógenos resistentes surgirem e se espalharem.

A equipe da NTU Cingapura, liderado pela Professora Associada Kimberly Kline e pela Professora Mary Chan, desenvolveu um peptídeo antimicrobiano conhecido como CSM5-K5 compreendendo unidades repetidas de quitosana, um açúcar encontrado nas cascas dos crustáceos que apresenta semelhança estrutural com a parede celular bacteriana, e unidades repetidas do aminoácido lisina.

Os cientistas acreditam que a semelhança estrutural da quitosana com a parede celular bacteriana ajuda o peptídeo a interagir e incorporar-se a ele, causando defeitos na parede e na membrana que eventualmente matam as bactérias.

A equipe testou o peptídeo em biofilmes, que são camadas viscosas de bactérias que podem aderir a superfícies como tecidos vivos ou dispositivos médicos em hospitais, e que são difíceis para os antibióticos tradicionais penetrarem.

Em ambos os biofilmes pré-formados em laboratório e biofilmes formados em feridas em camundongos, o peptídeo desenvolvido pela NTU matou pelo menos 90% das cepas de bactérias em quatro a cinco horas.

Em experimentos separados, quando CSM5-K5 foi usado com antibióticos aos quais as bactérias são resistentes, mais bactérias foram mortas em comparação com quando CSM5-K5 foi usado sozinho, sugerindo que o peptídeo tornou a bactéria suscetível a antibióticos. A quantidade de antibióticos usada nesta terapia combinada também estava em uma concentração mais baixa do que a comumente prescrita.

Os resultados foram publicados na revista científica Doenças infecciosas ACS em maio.

Assoc Prof Kimberly Kline, um investigador principal do Centro de Engenharia de Ciências da Vida Ambiental de Singapura (SCELSE) da NTU, disse:"Nossas descobertas mostram que nosso peptídeo antimicrobiano é eficaz, seja usado sozinho ou em combinação com antibióticos convencionais para combater bactérias multirresistentes. Sua potência aumenta quando usado com antibióticos, restaurando a sensibilidade da bactéria aos medicamentos novamente. Mais importante, descobrimos que as bactérias que testamos desenvolveram pouca ou nenhuma resistência contra nosso peptídeo, tornando-o uma adição eficaz e viável aos antibióticos como uma estratégia de tratamento de combinação viável, enquanto o mundo luta contra o aumento da resistência aos antibióticos. "

Prof Mary Chan, diretor do Centro de Bioengenharia Antimicrobiana da NTU, disse:"Embora os esforços estejam focados em lidar com a pandemia COVID-19, devemos também lembrar que a resistência aos antibióticos continua a ser um problema crescente, onde infecções bacterianas secundárias que se desenvolvem em pacientes podem complicar as coisas, representando uma ameaça no ambiente de saúde. Por exemplo, infecções respiratórias virais podem permitir que as bactérias entrem nos pulmões com mais facilidade, levando a pneumonia bacteriana, que é comumente associado ao COVID-19. "

Como funciona o peptídeo antimicrobiano

Peptídeos antimicrobianos, que carregam uma carga elétrica positiva, normalmente funcionam ligando-se às membranas bacterianas carregadas negativamente, rompendo a membrana e fazendo com que as bactérias morram eventualmente. Quanto mais carregado positivamente é um peptídeo, mais eficiente é na ligação com as bactérias e, assim, matá-las.

Contudo, a toxicidade do peptídeo para o hospedeiro também aumenta de acordo com a carga positiva do peptídeo - ele danifica as células do organismo hospedeiro ao matar bactérias. Como resultado, peptídeos antimicrobianos projetados até o momento tiveram sucesso limitado, disse Assoc Prof Kline, que também é da Escola de Ciências Biológicas da NTU.

O peptídeo desenvolvido pela equipe NTU, chamado CSM5-K5, é capaz de se agrupar para formar nanopartículas quando é aplicado a biofilmes de bactérias. Este agrupamento resulta em um efeito disruptivo mais concentrado na parede celular bacteriana quando comparado à atividade de cadeias simples de peptídeos, o que significa que tem alta atividade antibacteriana, mas sem causar danos indevidos às células saudáveis.

Para examinar a eficácia do CSM5-K5 por conta própria, os cientistas da NTU desenvolveram biofilmes separados que compreendem Staphylococcus aureus resistente à meticilina, comumente conhecido como superbactéria MRSA; uma cepa multirresistente altamente virulenta de Escherichia coli (MDR E. Coli); e Enterococcus faecalis (VRE) resistente à vancomicina. MRSA e VRE são classificados como ameaças graves pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos.

Em experimentos de laboratório, CSM5-K5 matou mais de 99 por cento das bactérias do biofilme após quatro horas de tratamento. Em feridas infectadas em camundongos, o peptídeo antimicrobiano desenvolvido pela NTU matou mais de 90 por cento das bactérias.

Quando CSM5-K5 foi usado com antibióticos convencionais, a equipe da NTU descobriu que a abordagem de combinação levou a uma redução adicional nas bactérias em biofilmes formados em laboratório e feridas infectadas em camundongos, em comparação com quando apenas CSM5-K5 foi usado, sugerindo que o peptídeo antimicrobiano tornou as bactérias sensíveis aos medicamentos aos quais, de outra forma, seriam resistentes.

Mais importante, a equipe da NTU descobriu que as três cepas de bactérias estudadas (MRSA, VRE e MDR E. coli) desenvolveram pouca ou nenhuma resistência contra CSM5-K5. Enquanto MRSA desenvolveu resistência de baixo nível contra CSM5-K5, isso tornou o MRSA mais sensível à droga à qual, de outra forma, é resistente.

O professor Chan disse:"O desenvolvimento de novos medicamentos por si só não é mais suficiente para combater infecções bacterianas difíceis de tratar, como as bactérias continuam a evoluir e superar os antibióticos / É importante olhar para maneiras inovadoras de lidar com infecções bacterianas difíceis de tratar associadas à resistência aos antibióticos e biofilmes, como combater os mecanismos de defesa da bactéria. Um método mais eficaz e econômico para combater bactérias é por meio de uma abordagem de terapia combinada como a nossa. "

O próximo passo para a equipe é explorar como essa abordagem de terapia combinada pode ser usada para doenças raras ou para curativos.