Só recentemente começou uma nova era na medicina com as primeiras vacinas de RNA. Estas substâncias ativas são ARN modificados que desencadeiam respostas imunitárias do sistema imunitário humano. Outra abordagem na medicina do RNA tem como alvo o RNA do próprio corpo e seus moduladores de proteínas por meio de substâncias ativas especificamente adaptadas.



Cientistas em torno de Peng Wu, líder do grupo de pesquisa do Centro de Genômica Química do Instituto Max Planck de Fisiologia Molecular em Dortmund, desenvolveram agora os primeiros inibidores de moléculas pequenas contra a enzima modificadora de RNA METTL16. A metiltransferase é responsável pela regulação de diferentes RNAs e é um alvo anticancerígeno promissor.

As novas descobertas estabelecem as bases para uma investigação abrangente do papel do METTL16 na saúde e na doença e são um passo mais próximo do desenvolvimento de agentes terapêuticos direcionados a esses modificadores de RNA. A pesquisa está publicada na revista JACS Au .

O RNA há muito é considerado apenas um mensageiro passivo na célula, produzido pela transcrição do DNA para transferir informações genéticas para as fábricas de proteínas, os ribossomos. No entanto, descobriu-se que o RNA faz muito mais do que isso. Além do DNA codificador que acabamos de descrever, existe também DNA não codificante que controla muitos processos celulares, regulando a atividade dos genes em vários níveis. Nada menos que uma dúzia de classes de RNA foram identificadas. O RNAi, por exemplo, é usado pela célula para degradar alvos específicos de RNA para silenciar genes, quando se trata de combater DNA viral estranho.

Leitores, escritores e apagadores

O RNA interage com uma infinidade de biomoléculas, não apenas outros RNAs ou DNA, mas também proteínas e metabólitos. Os complexos reguladores resultantes controlam diversos processos celulares vitais e erros podem causar doenças. O destino do RNA é determinado por modificações químicas que afetam sua estabilidade, estrutura e interações e, portanto, seu destino.

Mais de 170 modificações distintas de RNA foram descritas até agora. A mais abundante é a metilação na posição N6 do RNA-nucleotídeo adenosina (m6A). Permite que a célula responda rapidamente às mudanças ambientais, iniciando respostas celulares apropriadas, como divisão, diferenciação ou migração.

É por isso que a metilação do RNA precisa ser rigidamente controlada, cuidada por um conjunto de proteínas:os “escritores” depositam, os “leitores” reconhecem e os “apagadores” removem o grupo metil.

Nova substância impede escrita em RNA

A metilação aberrante do RNA tem sido associada a cânceres e outras doenças humanas, tornando os “escritores” um alvo terapêutico atraente. Apenas alguns escritores de RNA m6A foram identificados até agora. E apenas para um deles, METTL3, foram relatados inibidores potentes. Essas moléculas impedem que o escritor absorva a tinta, a biomolécula S-adenosil metionina (SAM).

O grupo de Peng Wu identificou agora o primeiro inibidor do escritor METTL16. Porém, ao contrário dos inibidores mencionados anteriormente, apresentou um modo de ação diferente:previne a interação do METTL16 com o RNA. Os cientistas conseguiram identificar este novo tipo de inibidor desenvolvendo um ensaio que avalia a ruptura entre o METTL16 e um substrato de mRNA marcado com fluoróforo.

"Certas células cancerígenas têm níveis elevados de escritor e também são mais vulneráveis ​​à redução dos níveis de SAM, o que as torna alvos anticancerígenos promissores. No entanto, as consequências biológicas exatas da ligação do METTL16 a substratos de RNA ainda não estão claramente determinadas. Com o nosso trabalho, estabelecemos a base para uma melhor investigação do papel do METTL16 na doença e na saúde, mas também para o desenvolvimento de novas terapêuticas direcionadas ao RNA", diz Peng Wu.

Mais informações: Yang Liu et al, Inibidores de aminotiazolona interrompem a interação proteína-RNA de METTL16 e modulam a modificação do RNA m6A, JACS Au (2024). DOI:10.1021/jacsau.3c00832
Fornecido por Sociedade Max Planck