A inibição das interações proteína-proteína patológicas é uma abordagem promissora para o tratamento de um grande número de doenças, incluindo muitas formas de câncer. Uma equipe de pesquisadores desenvolveu agora um peptídeo bicíclico que se liga à β-catenina - uma proteína associada a certos tipos de tumor. O segredo de seu sucesso é a natureza cíclica e a forma em grampo do peptídeo, que imita uma estrutura de proteína natural, eles relatam no jornal Angewandte Chemie .

Por causa das extensas regiões de proteínas envolvidas nas interações proteína-proteína, abordagens terapêuticas envolvendo pequenas moléculas geralmente não têm sucesso. Os miméticos de proteínas são alternativas que imitam a estrutura espacial de segmentos de ligação de parceiros de ligação de proteínas naturais. Embora as folhas β - estruturas de proteínas feitas de várias cadeias de peptídeos esticadas dispostas lado a lado, semelhante a uma folha de papel dobrada como um acordeão - muitas vezes desempenha um papel na interação das proteínas, eles raramente têm sido usados ​​como base para miméticos. Em parte, isso ocorre porque eles têm problemas para entrar na célula-alvo, e assim, não pode atingir a proteína patogênica.

Liderado por Tom N. Grossmann, uma equipe internacional da Vrije Universiteit Amsterdam (Holanda), Università degli Studi di Napoli "Federico II" (Itália), bem como AstraZeneca (Cambridge, REINO UNIDO), relatou agora o projeto de miméticos de folha β que inibem a proteína oncogênica intracelular β-catenina. β-Catenina é um componente da via de sinalização Wnt e ativa fatores de células T (TCF), que, em última análise, estimulam o crescimento e a proliferação celular. A hiperativação da via Wnt está associada a várias formas de câncer. A inibição da interação entre β-catenina e TCF é, portanto, uma abordagem terapêutica atraente.

Com base na estrutura conhecida da β-catenina quando ela está em um complexo com uma proteína, a equipe primeiro produziu um parceiro de ligação para β-catenina. Este parceiro é um peptídeo em forma de anel que forma um folha β antiparalela - conhecida como estrutura em gancho β - quando está ligada a β-catenina, como demonstrado por uma análise de sua estrutura cristalina. A ideia era fixar esse peptídeo cíclico na forma de grampo introduzindo uma ponte adicional. Isso gera uma estrutura bicíclica que fortalece a ligação à β-catenina. Ao usar uma série de diferentes variantes sintetizadas, a equipe foi capaz de identificar vários peptídeos bicíclicos com alta afinidade para β-catenina. Entre estes, eles descobriram um composto que (diferente do peptídeo cíclico original) penetra com sucesso nas células e inibe significativamente a cascata de sinal Wnt oncogênica.

Este recentemente desenvolvido mimético de folha β bicíclica representa um possível ponto de partida para o desenvolvimento de novos fármacos antitumorais que inibem a sinalização celular Wnt. Esta estratégia também pode ser usada para o projeto de outros inibidores de outras interações proteína-proteína mediadas por folhas β.