O desenvolvimento e o aprimoramento de produtos farmacêuticos desempenham um papel central na batalha contínua contra as doenças humanas. A síntese orgânica é o campo que permite esses desenvolvimentos, pois oferece a caixa de ferramentas para diversificar as estruturas químicas. O grupo de Nuno Maulide, recentemente nomeado o Cientista do Ano 2018 na Áustria, em colaboração com o grupo de Harald Sitte, agora relatou um método fácil para a substituição de hidrogênio por flúor em moléculas de drogas importantes. Esta nova descoberta permite o ajuste fino de produtos farmacêuticos existentes (e novos em potencial) para dotá-los de propriedades farmacológicas aprimoradas. Os resultados foram publicados recentemente na renomada revista. Química da Natureza .

A grande maioria dos fármacos empregados no tratamento de doenças humanas são de natureza orgânica, o que significa que o componente ativo é uma molécula (ou uma combinação de várias moléculas) que é constituída de átomos de carbono e hidrogênio. Esta característica é compartilhada com toda a matéria viva, como proteínas, açúcares, gorduras e DNA também são baseados em tais esqueletos de hidrocarbonetos, diferindo apenas pelo arranjo e sua substituição por uma quantidade relativamente pequena de outros elementos possíveis (principalmente oxigênio, azoto, enxofre e fósforo). "Nossos corpos nada mais são do que uma grande montagem de bilhões de carbono feito, ou em outras palavras, moléculas orgânicas", diz Nuno Maulide, recentemente nomeado Cientista do Ano 2018 na Áustria e Professor da Universidade de Viena. Devido a esta semelhança, produtos farmacêuticos orgânicos são ideais para interagir com o corpo humano, por exemplo, ligando-se a receptores, desse modo desencadeando ou inibindo uma função desejada ou indesejada.

Encontrar a chave que melhor se encaixa na fechadura

O projeto de uma molécula farmacêutica visando uma interação específica com uma estrutura receptiva é frequentemente conceituada pela analogia de uma fechadura e chave. "O receptor (por exemplo, uma enzima) tem uma estrutura única (fechadura) e, portanto, requer uma estrutura única (chave) para interagir. Devido à necessidade de um ajuste exato, a integridade estrutural do composto farmacêutico é a chave (trocadilhos!) para garantir sua bioatividade benéfica ", explica Harald Sitte, Professor da Universidade Médica de Viena e co-autor do estudo.

Tentando escapar da limpeza

Contudo, assim como os nutrientes são metabolizados pelo corpo, fármacos que entram no corpo (compostos dos mesmos constituintes essenciais, carbono, hidrogênio, …) Também são degradados pelas mesmas enzimas que metabolizam e eliminam nossos constituintes alimentares. “Este tipo de maquinário de limpeza é essencial para o nosso corpo se proteger; moléculas indesejadas e que podem ter efeitos negativos devem ser eliminadas rapidamente. Infelizmente, essa maquinaria é frequentemente indiscriminada e os fármacos também serão metabolizados assim que entrarem em contato com o corpo ", explica Christopher Teskey, Pós-doutorado no grupo Maulide e co-primeiro autor do estudo. Isso pode alterar a estrutura dos produtos farmacêuticos e, portanto, também remover suas propriedades benéficas. "Grande parte dessa degradação ocorre precisamente na junção dos átomos de carbono e hidrogênio (ligações C – H), que pode ser quebrado ou alterado para formar novos compostos que podem ser mais facilmente eliminados do corpo por excreção. As ligações C – H são inerentemente ligações bastante fracas, o que significa que a oxidação pode ocorrer facilmente ", explica Pauline Adler, ex-pós-doutorado no grupo Maulide e outro co-primeiro autor do estudo. "Em última análise, é uma corrida para escapar da limpeza! Quanto mais tempo um produto farmacêutico benéfico consegue escapar dessa perseguição de gato e rato com as enzimas do metabolismo, mais tempo seu efeito benéfico pode ser sentido no corpo ", brinca Maulide.

Uma solução inteligente:a troca de H por F pode ser 2 em 1

Portanto, é óbvio que, se os pontos fracos estruturais das moléculas de drogas pudessem ser eliminados ou mitigados, sua estabilidade metabólica pode ser significativamente aumentada. Os químicos descobriram há alguns anos que a substituição estratégica de ligações C – H especialmente fracas por ligações C – F muito mais fortes pode ser uma abordagem altamente recompensadora nessa direção. Embora o hidrogênio e o flúor sejam distintamente diferentes em alguns aspectos, seus tamanhos são comparáveis, e a substituição de H por F pode, portanto, freqüentemente ser assumida como tendo apenas um efeito mínimo na estrutura da chave (farmacêutica). "Mais ainda, por causa dessas propriedades eletrônicas diferentes, um átomo de flúor estrategicamente posicionado pode potencialmente estabelecer interações adicionais com seu alvo (bloqueio), aumentando assim a atividade desejada ", explica Maulide. "Além disso, a introdução de flúor em uma molécula de droga pode alterar suas propriedades de tal forma que ele pode ser mais facilmente absorvido pelo corpo (aumento da biodisponibilidade), mais uma vez aumentando a quantidade de droga que pode encontrar e interagir com seu receptor. Realmente pode ser uma situação 2 em 1! ", postula Daniel Kaiser, ex-Ph.D. aluna do grupo Maulide e coautora do estudo (Figura 1).

O desafio de substituir H por F:se você pudesse usar pasta de dente

Embora a introdução do flúor possa ter uma ampla gama de efeitos benéficos em produtos farmacêuticos, sua colocação em moléculas orgânicas está frequentemente longe de ser trivial. Os métodos mais comuns de fluoração envolvem alta reatividade, reagentes corrosivos e às vezes tóxicos. Esses reagentes são baseados em átomos de flúor carregados positivamente (F +), que são muito mais caros e difíceis de manusear do que suas contrapartes de flúor carregadas negativamente (F-) comuns e baratas (o próprio ânion de flúor é comumente conhecido, por exemplo, como constituinte da pasta de dentes).

Uma solução simples e a primeira demonstração

O grupo de investigação do Prof. Nuno Maulide (Instituto de Química Orgânica, University of Vienna) descobriu agora um método fácil e seletivo para a introdução de átomos de flúor em moléculas orgânicas usando o ânion fluoreto amplamente disponível (F–). "A maioria dos químicos procurou introduzir flúor usando moléculas orgânicas polarizadas negativamente que podem reagir com um reagente F +. Nós simplesmente fizemos o oposto:trocamos a polaridade da molécula orgânica para que possamos usar o mesmo flúor que você tem na pasta de dente!", entusiasma Maulide. Mais importante, esta abordagem emprega materiais iniciais baratos, é operacionalmente simples e oferece alto rendimento dos produtos em curtos períodos de tempo.

In the published work, several fluorinated analogues of common bioactive agents were easily synthesised, most prominently fluoro-Citalopram. "The parent molecule Citalopram is a blockbuster antidepressant used in the treatment of clinical depression. It interacts with the serotonin transporter (SERT) and raises the synaptic concentration of serotonin to alleviate the depressive symptoms", explains Sitte. In collaboration with the group of Prof. Harald Sitte (MedUni Vienna), Prof. Maulide and his team were able to establish that the activity of Citalopram is retained upon insertion of a fluorine atom. Significativamente, while the activity is retained (despite the structural change), other pharmacological factors, such as metabolic stability and bioavailability, are expected to improve as a consequence of fluorination. The teams therefore believe that fluoro-Citalopram could present a viable alternative to the non-fluorinated analogue.

Chemistry opens the door

"Having a method to exchange H with F under such simple conditions is but the beginning. We can now imagine doing this exchange in a range of other pharmaceuticals and study the properties of the resulting, new analogues. Since the exchange of H with F is also a technique that can be of relevance to the materials industry, you can understand why we are excited about this work", explains Maulide. "This is a great example of the power of Chemistry:because we are able to manipulate the structure of matter at a molecular level with atomic precision, we can open doors that would otherwise remain closed to the imagination", closes Maulide.