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    Estudo revela como uma pequena molécula promove a remoção do excesso de colesterol

    Uma pequena molécula (mostrada aqui em rosa) com a capacidade de aumentar o colesterol 'bom' (HDL) em modelos animais se liga ao domínio de ligação à membrana da lecitina:colesterol aciltransferase (LCAT; mostrado em azul-petróleo). O local é remoto do local ativo da enzima, mas de alguma forma permite a transferência de substratos lipídicos do HDL. Crédito:Kelly Manthei e Stephanie King

    Os cientistas determinaram a estrutura da forma ativada de uma enzima que ajuda a devolver o excesso de colesterol ao fígado, um estudo em eLife relatórios.

    A pesquisa revela como uma substância química semelhante a uma droga estimula a ação da enzima lecitina:colesterol aciltransferase (LCAT). Também sugere que drogas futuras usando o mesmo mecanismo podem ser usadas para restaurar a função LCAT em pessoas com deficiência familiar de LCAT (FLD), uma doença hereditária rara que os coloca em risco de problemas oculares, anemia e insuficiência renal.

    A LCAT ajuda a lipoproteína de alta densidade (HDL) - conhecida como colesterol 'bom' - a remover o colesterol do sangue, convertendo o lipídio em uma forma mais fácil de embalar e transportar. Existem mais de 90 mutações conhecidas no LCAT, que pode causar perda parcial de atividade (conhecida como 'doença do olho de peixe') ou perda total (FLD). Aumentar a atividade de LCAT pode, portanto, ser benéfico no tratamento de pessoas com doença cardíaca coronária e deficiências de LCAT, mas os mecanismos pelos quais ele pode ser ativado são mal compreendidos.

    "Neste estudo, usamos biologia estrutural para entender como um ativador LCAT patenteado se liga ao LCAT e como ele promove o transporte de colesterol, "diz o autor principal Kelly Manthei, um pós-doutorado no Instituto de Ciências da Vida da Universidade de Michigan, NÓS. "Também perguntamos se o composto poderia ajudar a recuperar a atividade das enzimas LCAT que comumente observam mutações vistas em FLD."

    A equipe usou cristalografia de raios-X para observar a enzima LCAT estabilizada em seu estado ativo com duas substâncias químicas diferentes - a molécula ativadora, e um segundo composto que imita um substrato ligado à enzima. Os dois produtos químicos tiveram mais efeito sobre a proteína quando apresentados juntos do que quando apresentados separadamente, o que sugere que eles se ligam à enzima em locais diferentes.

    Uma análise mais aprofundada descobriu que a molécula ativadora, ao contrário de outros ativadores LCAT conhecidos, liga-se a uma região perto de onde o HDL se conecta. Contudo, o ativador não ajudou a LCAT a se ligar ao HDL de forma mais eficaz, o que levou a equipe a especular que, em vez disso, ajuda a transferir colesterol e lipídios para o centro catalítico da enzima, para que possa convertê-lo em carga para transporte em HDL.

    Tendo estabelecido este modo de ação, os pesquisadores testaram se esta molécula poderia ajudar a recuperar a função de transporte de colesterol de uma enzima LCAT mutante. Eles fizeram uma versão da enzima com uma mutação comumente vista em pacientes com FLD, e então testou sua capacidade de se ligar a HDL e converter o colesterol na presença ou ausência da molécula ativadora. Eles ficaram animados ao descobrir que o ativador poderia reverter parcialmente a perda de atividade nas enzimas mutantes, resultando em conversão de colesterol comparável à enzima normal.

    "Nossos resultados ajudarão os cientistas a projetar compostos que podem direcionar melhor a LCAT para que possam ter um benefício terapêutico para doenças cardíacas e pacientes com FLD, "conclui o autor sênior John Tesmer, Walther Professor em Biologia Estrutural do Câncer na Purdue University, NÓS. "Os esforços futuros serão para examinar se os pacientes com outras mutações genéticas LCAT podem se beneficiar dos compostos usados ​​neste estudo, e para projetar moléculas com propriedades farmacológicas melhoradas para desenvolvimento posterior. "


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