Alguns dos tratamentos mais eficazes contra infecções virais e câncer pertencem a uma classe de medicamentos chamados análogos de nucleosídeos. Estas são versões essencialmente defeituosas de blocos de construção moleculares que podem deslizar para dentro das células e serem incorporados ao DNA, efetivamente jogando uma chave na máquina que os vírus e as células cancerosas fazem cópias de si mesmos.
Esses compostos, que incluem agentes quimioterápicos como 5-fluorouracil e gencitabina, drogas populares para o HIV, como AZT, e tratamentos potentes para hepatite B, como aciclovir, mudaram dramaticamente os resultados para milhões de pessoas afetadas por doenças potencialmente fatais.
Os cientistas da Duke University agora modelaram a forma complexa e o movimento das biomoléculas para fazer uma animação que descreve como análogos de nucleosídeos e nucleosídeos naturais são transportados para as células. O coração do sistema é uma molécula específica apropriadamente chamada de transportador de nucleosídeo concentrador, ou CNT. O filme dos cientistas mostra a CNT movendo lentamente sua carga como um elevador, parando em vários pontos através da membrana celular antes de chegar ao outro lado.
Suas descobertas, publicado online no início de Natureza , fornecer informações estruturais importantes que podem ser usadas para um design mais inteligente, drogas anticâncer e antivirais mais específicas.
"Nosso estudo é o primeiro a fornecer uma visualização de quase todas as conformações possíveis deste transportador em movimento, "disse o autor sênior do estudo Seok-Yong Lee, Ph.D., professor associado de bioquímica da Duke University School of Medicine. "Ao entender como esse transportador reconhece e importa nucleosídeos, podemos ser capazes de redesenhar drogas que são melhores para entrar em células específicas, como aquelas que abrigam câncer ou vírus. "
O projeto de cada organismo vivo está nas fitas retorcidas de DNA enterradas nas células. Essas fitas são compostas por quatro "bases" de nucleotídeos - G, UMA, C, T, dispostos ao longo de uma estrutura de açúcares e moléculas de fosfato. Cada vez que uma célula cresce e se divide, tem que fazer mais cópias dessas fitas originais de DNA. Portanto, as células ativas estão constantemente importando mais blocos de construção para reabastecer seu material genético, especialmente os nucleosídeos essenciais, que são como uma base de nucleotídeo sem um fosfato anexado.
Cinquenta anos atrás, cientistas projetaram os primeiros análogos de nucleosídeos, imitações moleculares que estragam essa cadeia de suprimento de construção de DNA a fim de incapacitar células e vírus cancerígenos em crescimento rápido e particularmente necessitados.
Como suas contrapartes naturais, análogos de nucleosídeos são transportados através da membrana celular por proteínas especiais chamadas transportadores de nucleosídeos. Neste estudo, O grupo de Lee procurou capturar um dos transportadores mais comuns, conhecido como o transportador de nucleosídeo concentrativo ou CNT, à medida que atravessou a membrana.
Marscha Hirschi, um estudante de graduação no laboratório de Lee, usou uma técnica chamada cristalografia de raios-X para criar uma imagem tridimensional da proteína em nível atômico. Ela então tirou uma série de fotos do CNT em diferentes conformações para produzir uma espécie de vídeo de lapso de tempo do transportador em ação:primeiro, já que está pronto para capturar a uridina do nucleosídeo na superfície da célula; próximo, à medida que se movia através da membrana em estágios; e finalmente, à medida que liberava a uridina dentro da célula.
"Descobrimos que há uma região na proteína chamada domínio de transporte que atua como um elevador, mudando para diferentes conformações à medida que transporta carga para cima e para baixo através da membrana, "disse Lee." Outros estudos mostraram que muitos transportadores se movem desta forma, mas o nosso é o primeiro a registrar quase todas as etapas do modelo do elevador. Este entendimento mais detalhado pode fornecer uma plataforma para o desenvolvimento futuro de medicamentos mais seletivos e eficientes. "
Lee diz que os transportadores responsáveis pela importação de uma variedade de moléculas diferentes, como neurotransmissores, metabólitos, e íons, usar mecanismos semelhantes ao CNT. Assim, as novas descobertas podem ter implicações que vão além das infecções virais e do câncer para uma série de processos fisiológicos clinicamente relevantes.
