Uma mutação rara em um gene causa ossos fracos em camundongos e pessoas - mas não pelos motivos que você poderia esperar. Relatório de pesquisadores da UConn na edição de 7 de setembro do Journal of Biological Chemistry como essa mutação cria mais células que fazem osso, mas resulta em menos osso, e encontrar dicas intrigantes de como o gene pode afetar outras condições tão diversas como câncer de mama e demência.

Nossos corpos estão constantemente fazendo novos ossos e reabsorvendo os antigos. Ossos fracos ocorrem quando esse ciclo fica desequilibrado, e muito osso é reabsorvido. Este desequilíbrio na produção óssea é mais comum em idosos, mas às vezes acontece em pessoas mais jovens. Estudar o que dá errado nesses casos especiais de pessoas mais jovens pode dar pistas sobre o que causa o enfraquecimento dos ossos em pessoas mais velhas, também.

Um desses casos especiais apareceu em 1977, quando uma menina com ossos enfraquecidos e meningocele - partes da membrana da medula espinhal projetando-se através de aberturas nas vértebras da medula espinhal - foi ver seu médico. Porque sua mãe tinha as mesmas características, o médico suspeitou que fosse herdado e deu-lhe o nome de síndrome de Lehman.

Apenas cerca de 100 pessoas com síndrome de Lehman foram identificadas, e todos eles têm a mesma mutação em seu DNA. A mutação altera um gene chamado Notch3, parte de uma família de genes que controlam o destino das células; os genes Notch produzem proteínas que ajudam as células a decidir o que desejam ser quando crescerem. O mutante Notch3 obviamente estava fazendo algo para perturbar o delicado equilíbrio das células ósseas.

O diretor do Centro de Pesquisa Esquelética da UConn Health, Ernesto Canalis, e seus colegas Jungeun Yu, Lauren Schilling, e Stefano Zannotti, se perguntou exatamente o que estava acontecendo. Descobrir, eles fizeram a bioengenharia de um camundongo para ter a mesma mutação Notch3 que as pessoas com síndrome de Lehman.

Os camundongos com síndrome de Lehman mostraram a eles exatamente como o delicado equilíbrio entre a formação e a degradação óssea havia se deteriorado. O que aconteceu foi o seguinte:o Notch3 mutado produziu uma proteína mais resistente do que a versão normal. O trabalho desta proteína é dizer às células para se transformarem em células que fazem os ossos, chamados osteoblastos. A proteína mais resistente durou mais tempo, e encorajou mais células a crescerem para se tornarem osteoblastos. Parece uma coisa boa, direito? Mas isso não. Porque conforme as células amadureciam, esses osteoblastos extras foram enterrados em seus ossos. E uma vez enterrado, os osteoblastos começaram a produzir o ligante RANK, um sinal que diz ao corpo para fazer células que reabsorvem osso. Esses recicladores de ossos são chamados de osteoclastos. Porque havia osteoblastos extras, mais estavam sendo enterrados e tornando o ligante RANK do que o normal. E o ligante RANK extra levou a mais osteoclastos - os reabsorvedores de osso - o que fez com que muito osso fosse reabsorvido pelo corpo.

"Ninguém havia estudado as mutações do Notch3 no esqueleto antes de nós. Não havia nada, "diz Canalis. Ele acredita que o modelo do rato replica com precisão o que está acontecendo em humanos com a mutação." Estes são aumentos sutis em Notch3, e as mudanças nos ratos estão dentro das expectativas da vida real, " ele diz.

Canalis e seus colegas estão agora tratando os camundongos com síndrome de Lehman para ver se eles podem reverter os efeitos do mutante Notch3, e eles também estão criando ratos que só têm a mutação em células específicas, para ter certeza de que é realmente Notch3 o responsável pelos ossos fracos, e identificar o tipo de célula que é o verdadeiro culpado.

Mutações em Notch3 também foram associadas à capacidade do câncer de mama de invadir o osso, e estão envolvidos no CADASIL, uma doença hereditária de acidente vascular cerebral que causa demência precoce. Canalis espera que a obtenção de uma melhor compreensão de como o gene influencia o destino das células ofereça insights sobre doenças esqueléticas e outras.