Reforçando a noção de que o RNA deve ser considerado um importante alvo de descoberta de drogas, cientistas da Scripps Research descobriram que vários Os medicamentos anticâncer aprovados pela FDA podem funcionar, em parte, ligando-se fortemente ao RNA, os reguladores das atividades básicas da vida dentro das células. A pesquisa oferece outra abordagem para combater doenças que foram consideradas "intratáveis, "incluindo esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular, fibrose cística e certos tipos de câncer.

"Os medicamentos conhecidos produzidos na era em que os RNAs não eram considerados alvos de drogas são, na verdade, RNA de ligação, e causar alguns dos efeitos da droga ao modular alvos que não foram considerados anteriormente, "diz o químico Matthew D. Disney, Ph.D., professor no campus da Flórida da Scripps Research, quem conduziu o estudo. "Encontramos amplas classes de drogas que se ligam ao RNA. Há motivos para acreditar que não apenas as drogas conhecidas podem ligar-se ao RNA em um cenário de doença, mas há mais evidências de que se deve considerar o RNA como um alvo nos esforços de descoberta de drogas. "

Enquanto o universo das proteínas humanas consiste em cerca de 20, 000 variedades, o universo de RNAs humanos está perto de 200, 000, potencialmente oferecendo outras oportunidades eficazes para intervir, Disney diz.

O papel, "Fármacos anticâncer aprovados têm como alvo RNAs não codificantes oncogênicos, "aparece no jornal Biologia Química Celular 28 de junho.

A maioria dos medicamentos no mercado hoje vem na forma de pílulas que contêm medicamentos ativos de pequenas moléculas. Por meio de um processo chamado design de drogas baseado em estrutura, os químicos otimizam essas drogas de moléculas pequenas para se ligarem seletivamente e firmemente a seus alvos biológicos. O alvo geralmente é o bolso de uma proteína importante na progressão da doença.

Mas existem limitações para pequenas moléculas. Como as proteínas são grandes e contêm muitas dobras e fendas, às vezes, as principais áreas causadoras de doenças são inacessíveis a medicamentos de pequenas moléculas. Esse problema inspirou Disney e outros pesquisadores a examinar mais de perto as raízes das doenças. Como os RNAs estão envolvidos na montagem de proteínas dentro das células, alguns levantaram a hipótese de que doenças "não transmissíveis" poderiam ser modificadas antes da fabricação de proteínas, no nível do RNA.

Disney diz que encontrou ceticismo sobre o valor de buscar terapias de moléculas pequenas de ligação de RNA. O pensamento era que os RNAs apresentavam um alvo muito desafiador devido ao seu tamanho, movimento, mutabilidade e especificidade incerta. RNAs são mutantes, e geralmente pensado para carecer de estruturas claramente definidas às quais um fármaco de molécula pequena poderia obviamente se ligar. Ainda assim, como mostra o novo estudo, as drogas existentes têm feito exatamente isso - e vinculando bolsões definidos em um RNA - diz Disney.

Para explorar sua hipótese, A Disney desenvolveu um sistema para testar rapidamente uma grande biblioteca de drogas existentes contra uma ampla variedade de moléculas de RNA. Ele chama seu sistema de teste de AbsorbArray.

"Basicamente, descobrimos uma maneira de testar milhões de combinações de medicamentos de pequenas moléculas e dobras de RNA que se ligam entre si, "Disney diz.

Com AbsorbArray, os pesquisadores identificaram as três drogas que se ligavam a um tipo de microRNA e descobriram que eram microRNAs envolvidos em todos os tipos de câncer. As drogas, chamados inibidores de quinase e topoisomerase, interfere com a expressão de um microRNA denominado miR-21. Em testes posteriores, ficou claro que interferir com aquele microRNA impedia que as células cancerosas invadissem o tecido.

"Esses dados apóiam a hipótese de que drogas de pequenas moléculas de aparência muito média podem ter como alvo o RNA, "Disney diz.

Realizar o experimento necessário usando uma biblioteca de drogas de pequenas moléculas conhecidas, e testá-los em outra biblioteca, de RNA pré-mensageiro, um processo que Disney chamou de triagem combinatória bidimensional. Ele foi auxiliado nesse esforço por Arnab K. Chatterjee, Ph.D., no California Institute for Biomedical Research (Calibr), uma divisão da Scripps Research, que forneceu a biblioteca moduladora de splicing de RNA para os experimentos.

"O que é particularmente interessante para mim como químico é como os compostos existentes que foram testados na clínica e otimizados em uma proteína alvo podem ter novas atividades adicionais no direcionamento de RNA também, "Chatterjee diz.

Esperando ansiosamente, a próxima questão é se a seletividade e propriedades semelhantes a drogas desses compostos anticâncer se estenderão a outras doenças além do câncer, Chatterjee diz.

Nos últimos anos, o laboratório da Disney encontrou moléculas de ligação de RNA aplicáveis ​​a muitas doenças, incluindo ALS, distrofia miotônica tipo 2, câncer de mama triplo-negativo, inflamação, fibrose cística, Síndrome de Alport e muito mais. As descobertas do AbsorbArray ressaltam o valor provável de continuar a mover esses compostos de ligação de RNA relevantes para a doença em direção a um ambiente clínico, Disney disse.

"Drogas que os pacientes tomam todos os dias aparentemente têm como alvo o RNA, que só recentemente está sendo pensado como um alvo para medicamentos de pequenas moléculas, "Disney diz." À medida que novos RNAs são descobertos para causar doenças, medicamentos de rotina podem ser identificados para direcioná-los. Isso mudaria a percepção dos RNAs como uma reflexão tardia na descoberta de medicamentos e os colocaria em primeiro plano. "

Outros autores do estudo, "Fármacos anticâncer aprovados têm como alvo RNAs não codificantes oncogênicos, "incluem Sai Pradeep Velagapudi, Matthew G. Costales, Balayeshwanth R. Vummidi, Yoshio Nakai, Alicia J. Angelbello, Tuan Tran, Hafeez S. Haniff, Yasumasa Matsumoto, Zi Fu Wang e Jessica L. Childs-Disney da Scripps Research e Arnab K. Chatterjee do California Institute for Biomedical Research (CALIBR).

Este trabalho foi financiado pela Scheller Graduate Student Fellowship, uma bolsa de pós-doutorado em mobilidade inicial da Swiss National Science Foundation, e os Institutos Nacionais de Saúde (concessão 5R01GM097455).

"Drogas que os pacientes tomam todos os dias aparentemente têm como alvo o RNA, que só recentemente está sendo pensado como um alvo para medicamentos de pequenas moléculas, "Disney diz." À medida que novos RNAs são descobertos para causar doenças, medicamentos de rotina podem ser identificados para direcioná-los. Isso mudaria a percepção dos RNAs como uma reflexão tardia na descoberta de medicamentos e os colocaria em primeiro plano. "