Os cientistas criaram um método de alta velocidade para gerar milhares de diferentes, pequena, proteínas estáveis ​​a partir do zero que podem ser personalizadas para se ligarem a alvos terapêuticos específicos.

Proteção contra doenças infecciosas, como a gripe, e os antídotos para as toxinas nervosas são apenas dois objetivos de pesquisa dessa abordagem. O método produz rapidamente milhares de novos candidatos a drogas.

Essas proteínas projetadas por computador, que não existia anteriormente na natureza, combinar a estabilidade e a biodisponibilidade de drogas de moléculas pequenas com a especificidade e potência de produtos biológicos maiores.

"Esses ligantes de miniproteínas têm o potencial de se tornar uma nova classe de drogas que preenchem a lacuna entre as drogas de pequenas moléculas e os biológicos. Como os anticorpos monoclonais, eles podem ser projetados para se ligar a alvos com alta seletividade, mas são mais estáveis ​​e fáceis de produzir e administrar, "disse David Baker, que liderou o projeto de pesquisa multi-institucional.

Baker é professor de bioquímica da Escola de Medicina da Universidade de Washington e diretor do UW Institute for Protein Design. Ele também é um investigador do Howard Hughes Medical Institute.

Baker e seus colegas relatam suas descobertas em artigo publicado online em 27 de setembro pelo jornal Natureza .

Aaron Chevalier, Daniel-Adriano Silva e Gabriel J. Rocklin foram os autores principais e foram todos bolsistas sênior do UW Institute for Protein Design na época do projeto.

O método usou uma plataforma de computador, chamada Rosetta, desenvolvido por Baker e colegas da Universidade de Washington. Eles projetaram milhares de proteínas curtas, cerca de 40 aminoácidos de comprimento, que o programa Rosetta previsto se ligaria fortemente ao alvo molecular.

Por causa de seu tamanho pequeno, essas proteínas curtas tendem a ser extremamente estáveis. Eles podem ser armazenados sem refrigeração. Eles também são mais facilmente administrados do que medicamentos de proteínas grandes, tais como anticorpos monoclonais.

Anteriormente, tão curto, drogas aglutinantes de proteínas eram versões tipicamente reprojetadas de proteínas de ocorrência natural. Esses, Contudo, tendeu a não ser significativamente melhor do que os anticorpos monoclonais.

Como esses aglutinantes de mini-proteínas são designs originais, eles podem ser ajustados para se ajustar a seus alvos com muito mais precisão e são mais simples de modificar e refinar.

Neste estudo, os pesquisadores procuraram projetar dois conjuntos dessas proteínas:um conjunto que impediria o vírus da gripe de invadir as células e outro que se ligaria e neutralizaria uma toxina nervosa mortal do botulismo. Esta toxina é considerada uma arma biológica potencial.

A modelagem por computador identificou as sequências de aminoácidos de milhares de proteínas curtas que se encaixariam e se ligariam aos alvos da gripe e do botulino. Os pesquisadores criaram pequenos pedaços de DNA que codificavam cada uma dessas proteínas, cresceu as proteínas em células de levedura, e, em seguida, ver o quão firmemente eles se vinculam a seus alvos. Os alvos foram a hemaglutinina do Influenza H1 e a neurotoxina B botulínica.

Tudo dito, o método permitiu que eles projetassem e testassem 22, 660 proteínas em apenas alguns meses. Mais de dois mil deles se conectaram a seus alvos com alta afinidade.

A avaliação dos melhores candidatos descobriu que as proteínas anti-influenza neutralizaram os vírus em cultura de células e outras proteínas projetadas impediram a toxina botulínica de entrar nas células cerebrais.

Um spray nasal contendo uma das proteínas personalizadas protegeu completamente os camundongos da gripe se administrado antes ou até 72 horas após a exposição. A proteção que o tratamento oferece igualou ou superou a observada com anticorpos, relatam os pesquisadores.

O teste de um subconjunto das proteínas mostrou que elas eram extremamente estáveis ​​e, ao contrário dos anticorpos, não se tornou inativado por altas temperaturas. As pequenas proteínas também desencadearam pouca ou nenhuma resposta imunológica, um problema que muitas vezes torna ineficazes as drogas com proteínas maiores.