As proteínas que desempenham um papel crítico na regulação dos ciclos diurnos e noturnos e no tempo dos processos biológicos também funcionam como uma defesa vital contra danos no ADN da pele, de acordo com um novo estudo da Northwestern University.

A pesquisa, publicada na revista Nature Communications, descobriu que as proteínas do relógio circadiano REV-ERBα (e REV-ERBβ) são reguladores-chave do reparo do DNA, especificamente através da via de junção de extremidades não homólogas (NHEJ).

"Os ritmos circadianos são cruciais para muitos aspectos da fisiologia humana, incluindo os ciclos de sono-vigília, regulação hormonal e metabolismo", disse o autor principal Richard Schwartzentruber, estudante de pós-graduação no laboratório do Dr. Joseph Takahashi, Charles E. e Susan T da Northwestern. Harris Professor do Departamento de Neurobiologia e diretor do Centro de Sono e Biologia Circadiana.

“Nossas descobertas revelam uma conexão completamente inesperada entre os ritmos circadianos e a resposta do corpo aos agentes prejudiciais ao DNA, como a luz UV, que é a principal causa ambiental do câncer de pele”, disse ele.

Os ritmos circadianos são relógios biológicos internos que regulam muitos processos fisiológicos e comportamentais ao longo de ciclos de aproximadamente 24 horas. As perturbações destes relógios internos causadas pela vida moderna, como o trabalho por turnos e o jet lag, têm sido associadas ao aumento do risco de cancro nos seres humanos.

Há mais de 40 anos que os investigadores sabem que a perturbação dos ritmos circadianos, sob a forma de mutações ou alteração da função dos genes do relógio circadiano, está associada a deficiências de reparação do ADN e ao aumento do risco de cancro. No entanto, as razões subjacentes não eram claras.

"Nossa pesquisa foi inicialmente inspirada pela conexão entre ritmos circadianos perturbados e câncer", disse Schwartzentruber. “Queríamos entender como a perda da função do relógio circadiano, especificamente das proteínas REV-ERB, poderia levar ao aumento dos níveis de danos no DNA e promover a formação de câncer de pele em modelos animais”.

Para investigar isso, os pesquisadores usaram camundongos com mutações específicas no gene do relógio circadiano que imitam as condições observadas em cânceres humanos. Eles descobriram que camundongos sem REV-ERBα ou REV-ERBβ tinham comprometimento do reparo do DNA e aumento da sensibilidade a agentes prejudiciais ao DNA, como a radiação ultravioleta (UV), que é uma causa conhecida de câncer de pele.

Análises adicionais revelaram que a diminuição da capacidade de reparo do DNA em camundongos deficientes em REV-ERB foi devida à desregulação da via NHEJ, um sistema crítico na célula que repara o DNA danificado.

Para compreender melhor os mecanismos celulares e moleculares subjacentes a esta ligação, os investigadores isolaram e estudaram células da pele dos ratos. Eles utilizaram ferramentas avançadas de imagem e técnicas de biologia molecular para medir danos e reparos no DNA nessas células.

“Descobrimos que o REV-ERBα é recrutado especificamente para locais de danos no DNA das células da pele”, disse Schwartzentruber. “REV-ERBα parece desempenhar um papel essencial na promoção do processo de reparação do DNA em resposta a agentes prejudiciais ao DNA”.

Os investigadores validaram estas descobertas também em células da pele humana, demonstrando que a função de promoção da reparação do ADN das proteínas REV-ERB é conservada entre ratos e humanos.

“Nosso estudo fornece a primeira evidência molecular de que as proteínas REV-ERB são críticas para o reparo do DNA na pele”, disse Schwartzentruber. “Acreditamos que isto poderia explicar a ligação entre a perturbação dos ritmos circadianos e o aumento do risco de cancro observado em humanos”.

Compreender o papel das proteínas do relógio circadiano na reparação do ADN pode levar a novas estratégias para mitigar os efeitos dos ritmos circadianos perturbados ou ao desenvolvimento de medicamentos promotores da reparação do ADN modelados a partir dos REV-ERBs.

"Essas descobertas revelam uma nova dimensão importante da biologia circadiana e sugerem possíveis caminhos terapêuticos para promover o reparo do DNA e prevenir o câncer de pele", disse Takahashi.