Pesquisadores do Instituto Francis Crick resolveram um mistério de longa data sobre um dos principais mecanismos de defesa do corpo contra vírus:desvendar como as células distinguem suas mensagens de RNA do RNA viral e decompõem o RNA viral antes que ele possa causar danos.

A capacidade de distinguir entre RNA celular e RNA viral – um processo denominado auto-não-auto-discriminação – é fundamental para a resposta imune inata de todos os animais. Quando os vírus infectam as células, eles se replicam dentro da célula hospedeira, e esse processo gera RNA viral de fita dupla (que não ocorre naturalmente na célula) como intermediário.

Em humanos e outros vertebrados, a presença dessas moléculas de RNA não próprias é normalmente detectada por uma proteína chamada MDA5, um sensor de RNA citoplasmático. O MDA5 inicia a produção de proteínas antivirais que restringem a infecção.

Neste estudo, publicado na Nature Structural and Molecular Biology, os pesquisadores do Crick fornecem uma compreensão detalhada dos primeiros passos deste mecanismo de defesa crucial. Os pesquisadores obtiveram estruturas 3D de MDA5 ligadas ao RNA de fita dupla, o que lhes permitiu identificar exatamente como a proteína sensora reconhece o RNA viral e inicia a resposta antiviral celular.

As estruturas revelaram que o MDA5 não distingue entre sequências de RNA próprias e não próprias, em vez disso, elas distinguem com base na forma. Enquanto o RNA celular forma uma hélice contínua, o RNA viral tem uma dobra no meio, expondo um sítio de ligação específico para o MDA5.

Um mecanismo imunológico fundamental

“O MDA5 é um dos sensores mais importantes do sistema imunológico inato e é essencial para a imunidade antiviral. Portanto, compreender como funciona com detalhes tão intrincados fornece insights significativos sobre como nossos corpos combatem infecções virais”, explica o autor principal, Dr. Carlos R. Ortiz-Caravaca, líder do grupo em biologia de RNA no Crick.

Para obter as estruturas 3D do MDA5 com RNA, os pesquisadores usaram uma técnica chamada microscopia crioeletrônica combinada com ensaios bioquímicos para identificar como o MDA5 discrimina RNAs próprios e não-próprios.

Na microscopia crioeletrônica, as estruturas foram determinadas com resolução de 3,4 Å (Ångströms), o que permitiu aos pesquisadores visualizar os átomos individuais das hélices de RNA e as dobras das proteínas.

Ao compreender exactamente como o MDA5 reconhece o ARN viral de cadeia dupla e desencadeia as defesas antivirais, os investigadores podem agora procurar desenvolver novos tratamentos para infecções virais, incluindo vírus emergentes como o SARS-CoV-2 e o MERS-CoV.

“Para algumas infecções virais, como a gripe, o corpo é muito bom em gerar uma resposta antiviral eficaz contra a infecção. Ao obter uma compreensão detalhada de como esse processo acontece, podemos usar esse conhecimento para melhorar a resposta imunológica do corpo a infecções virais para as quais não temos defesas eficazes”, diz o Dr. Ortiz-Caravaca.

Revelando os detalhes

A equipe observou que o MDA5 contém dois domínios de ligação ao RNA:um domínio é responsável por “detectar” o RNA, enquanto o outro é responsável pela sinalização para ativar a resposta antiviral.

Após a infecção viral, o domínio sensor encontra e se liga ao RNA de fita dupla viral. Este evento de ligação provoca uma alteração conformacional que expõe o domínio de sinalização, permitindo que a proteína transmita o sinal e ative a resposta antiviral.

MDA5 faz parte de um grupo mais amplo de proteínas sensoras de RNA que estão todas envolvidas na defesa contra vírus. Os investigadores esperam aplicar as mesmas técnicas para compreender como funcionam outros sensores e, desta forma, construir uma imagem abrangente das diferentes formas como as células discriminam os vírus e se protegem da infecção.

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O Francis Crick Institute é um instituto de descoberta biomédica dedicado à compreensão da biologia fundamental subjacente à saúde e à doença. Os seus investigadores estão a abordar as maiores questões da biologia através da ciência experimental e de colaborações interdisciplinares, e os seus avanços científicos estão a ajudar a traduzir a investigação em tratamentos para os pacientes.

The Crick foi fundada em 2015 e está sediada em Londres, Reino Unido. O Crick é uma parceria entre seis organizações:o Laboratório de Biologia Molecular do Conselho de Pesquisa Médica, Cancer Research UK, Wellcome Sanger Institute, University College London, Imperial College London e King's College London.

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Líder do Grupo em Biologia de RNA, The Francis Crick Institute
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