Os tratamentos anticoagulantes são cruciais para o tratamento de muitas condições, como doenças cardíacas, acidente vascular cerebral e trombose venosa. As opções atuais, no entanto, acarretam um risco inerente de sangramento grave devido a trauma ou eventos imprevistos. Uma equipe da Universidade de Genebra (UNIGE) e da Universidade de Sydney desenvolveu um novo anticoagulante, projetado para ter uma atividade reversível sob demanda, com um “antídoto” de ação rápida.



Esta abordagem poderia revolucionar o uso de anticoagulantes em cirurgia ou outras aplicações. O mecanismo de ativação e desativação do princípio ativo também poderia ser utilizado em imunoterapia. Esses resultados foram publicados na Nature Biotechnology .

As terapias anticoagulantes são essenciais para o tratamento de muitas condições, como doenças cardíacas, acidente vascular cerebral e trombose venosa. No entanto, as opções de tratamento atuais, como a heparina e a varfarina, apresentam grandes inconvenientes, incluindo a necessidade de monitorização regular da coagulação sanguínea e o risco de hemorragia grave em caso de sobredosagem ou trauma. Cerca de 15% das visitas hospitalares de emergência devido a efeitos adversos de medicamentos são atribuíveis a complicações com tratamentos anticoagulantes (cerca de 235.000 casos/ano nos EUA), enfatizando a importância do desenvolvimento de opções terapêuticas novas, mais seguras e mais eficazes.

O grupo liderado por Nicolas Winssinger, professor do departamento de química orgânica da Faculdade de Ciências da UNIGE, em colaboração com Richard Payne, professor da Universidade de Sydney, desenvolveu recentemente um novo princípio ativo anticoagulante com um “antídoto” para reverter a sua efeito rápida e especificamente.

Este novo ingrediente ativo consiste em duas moléculas direcionadas a locais distintos de trombina, uma proteína cuja ação é central para a coagulação sanguínea. Após a ligação à trombina, estas duas moléculas combinam-se para inibir a sua atividade, reduzindo assim o seu efeito coagulante. O antídoto intervém dissociando estas duas moléculas, neutralizando assim a ação do princípio ativo.

"Este avanço vai além do desenvolvimento de um novo anticoagulante e do antídoto associado. A abordagem supramolecular proposta é notavelmente flexível e pode ser facilmente adaptada a outros alvos terapêuticos. É particularmente promissora no campo da imunoterapia", explica Winssinger, que dirigiu o pesquisar.

Este novo anticoagulante poderia oferecer uma opção mais confiável e fácil de usar para procedimentos cirúrgicos. A heparina, comumente utilizada nesta área, é uma mistura de polímeros de diferentes comprimentos extraídos do intestino de porco. O resultado é uma ação altamente variável, exigindo testes de coagulação durante a cirurgia. O novo anticoagulante sintético desenvolvido pela UNIGE poderá ajudar a resolver os problemas de pureza e disponibilidade associados à heparina.

Um dos avanços deste trabalho reside na utilização do ácido nucleico peptídico (PNA) para ligar as duas moléculas que se ligam à trombina. Duas cadeias de PNA podem unir-se através de ligações relativamente fracas que são fáceis de quebrar. A equipa de investigação demonstrou que, ao introduzir cadeias correctamente designadas de PNA livre, é possível dissociar as duas moléculas de ligação à trombina associadas uma à outra. A cadeia livre de PNA desactiva assim a acção do fármaco. Esta é uma grande inovação na área.

Para além do problema da anticoagulação, este conceito supramolecular de activação/desactivação do princípio activo poderia ser de grande interesse no campo da imunoterapia, particularmente para terapias CAR-T. Embora as terapias CAR-T representem grandes avanços no tratamento de certos tipos de cancro nos últimos anos, a sua utilização está associada a um risco significativo de reacção exagerada do sistema imunitário (tempestade de citocinas), que pode ser fatal. A capacidade de desativar rapidamente um tratamento com um antídoto acessível poderia, portanto, representar um avanço crucial na melhoria da segurança e eficácia destas terapias.

Mais informações: Desenvolvimento de anticoagulantes supramoleculares com reversibilidade sob demanda, Nature Biotechnology (2024). DOI:10.1038/s41587-024-02209-z
Informações do diário: Biotecnologia da Natureza

Fornecido pela Universidade de Genebra