Como as leveduras conseguem compensar o desequilíbrio genético dos cromossomos extras
Pipeline de proteômica de alto rendimento e montagem de um conjunto de dados de cross-ômica para estudar aneuploidia em isolados de leveduras naturais. Crédito:Natureza (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07442-9 Ter cromossomos extras normalmente é um problema para um organismo e pode atrapalhar o desenvolvimento ou causar doenças. Mas algumas células se beneficiam. Por exemplo, células cancerígenas ou leveduras patogénicas podem utilizar cromossomas extra para escapar ao tratamento e tornar-se resistentes aos medicamentos.
Uma equipa de investigadores da Charité — Universitätsmedizin Berlin decifrou agora como as leveduras conseguem compensar o desequilíbrio genético. Suas descobertas, publicadas na revista Nature poderia produzir novas abordagens para lidar com tumores resistentes ao tratamento ou infecções fúngicas.
A típica célula humana saudável possui exatamente duas cópias de 23 cromossomos, onde toda a informação genética da pessoa é armazenada. Se ocorrer um erro durante a divisão celular, resultando em três ou mais cópias de um cromossomo, isso é uma coisa boa demais. Os genes presentes no cromossomo duplicado são “lidos” com mais frequência em geral, de modo que seus produtos – proteínas – atingem níveis anormais.
Isso pode atrapalhar o desenvolvimento de um organismo, como no caso de trissomias como a síndrome de Down, ou tornar um organismo inviável em primeiro lugar. Isso faz com que a aneuploidia, termo médico para um número anormal de cromossomos, seja uma causa frequente de aborto espontâneo.
Surpreendentemente, porém, também existem células e organismos que aprenderam a lidar com o excesso de genes e até a beneficiar disso. Algumas células cancerígenas, por exemplo, podem aproveitar cromossomas adicionais para se defenderem melhor contra medicamentos contra tumores e continuarem a crescer apesar do tratamento.
A aneuploidia também é muito comum em leveduras, um tipo de fungo unicelular:estima-se que um quinto de todas as cepas naturais da levedura Saccharomyces cerevisiae para panificação ou vinho tenha um conjunto anormal de cromossomos.
Todas as proteínas são trocadas mais rapidamente
Os pesquisadores estudam há anos como essas células conseguem lidar com os cromossomos extras. Um grupo de pesquisa liderado pelo Prof. Markus Ralser, Diretor do Instituto de Bioquímica de Charité, traçou agora um mecanismo de compensação até então desconhecido baseado em uma espécie de levedura.
“Fomos capazes de mostrar que as células de levedura aneuplóides que ocorrem naturalmente amortecem a carga proteica prejudicial, trocando todas as proteínas mais rapidamente”, explica Ralser.
Para o seu estudo, os investigadores compararam estirpes de leveduras “geneticamente saudáveis” com estirpes nas quais a aneuploidia foi induzida em laboratório e outras que tinham sido isoladas de uma ampla variedade de nichos ambientais em todo o mundo e tinham números anormais de cromossomas por natureza. Ao contrário das linhagens cultivadas em laboratório, as naturais demoraram mais para se acostumar com o excesso de cromossomos.
Para cada uma das cerca de 800 cepas estudadas, os pesquisadores determinaram a atividade dos genes e a quantidade de todas as proteínas. Para fazer isso, eles utilizaram a espectrometria de massa, um método que pode ser usado para medir centenas de proteínas de uma única amostra.
A análise destas vastas quantidades de dados mostrou que a maioria das estirpes que foram aneuploides durante muito tempo compensaram as proteínas codificadas pelo cromossoma extra, o que significa que estas proteínas estavam presentes em níveis mais semelhantes aos das leveduras saudáveis.
Em seguida, a equipe estudou como as leveduras conseguiram isso. “Nossos dados mostram que um sistema chamado sistema proteassoma está acelerado, o que significa que o maquinário de reciclagem celular está mais ativo”, explica a Dra. Julia Münzner, primeira autora do estudo, que trabalha no Instituto de Bioquímica de Charité.
“Assim, as células com cromossomos extras funcionam a todo vapor, produzindo muito, mas também são mais rápidas na decomposição desses produtos”.
Isso reduz o volume de proteínas extras, embora a renovação de outras proteínas também seja mais rápida. Os pesquisadores suspeitam que as células tenham outra maneira de estabilizar as proteínas sem excesso, para que não sejam excessivamente dizimadas.
Uma abordagem para combater a resistência aos medicamentos?
Os pesquisadores esperam que as novas descobertas possam ser usadas como uma abordagem para combater tumores resistentes ao tratamento e infecções fúngicas. Tal como as células cancerígenas, as leveduras patogénicas como a Candida albicans também podem tornar-se resistentes aos medicamentos se tiverem cromossomas adicionais. As infecções fúngicas que não são mais tratáveis podem ser fatais.
“Por exemplo, seria concebível usar medicamentos para retardar a quebra de proteínas nas células, para que elas voltassem a ter que lidar com uma carga elevada de proteínas”, diz Ralser.
"Essa poderia ser uma forma de prevenir a resistência ao tratamento." Para que esta abordagem funcionasse, as células cancerígenas e as leveduras patogénicas teriam de aplicar um princípio semelhante ao encontrado na Saccharomyces cerevisiae para tolerar a aneuploidia. Descobrir isso é o próximo objetivo do grupo de pesquisa.
