O SARS-CoV-2 está em constante mutação e cada nova variante geralmente pega o mundo de surpresa. Tomemos, por exemplo, a variante omicron altamente mutada que surgiu em novembro passado e exigiu que as autoridades de saúde desenvolvessem uma estratégia de resposta rápida, embora, inicialmente, não houvesse respostas para perguntas importantes:quão protegidas estão as pessoas vacinadas e previamente infectadas contra a nova variante? E as terapias de anticorpos ainda são eficazes contra essa nova versão do vírus?
Pesquisadores liderados pelo professor Sai Reddy, do Departamento de Ciência e Engenharia de Biossistemas da ETH Zurich em Basileia, desenvolveram agora uma maneira de usar a inteligência artificial para responder a essas perguntas, potencialmente até em tempo real imediatamente após o surgimento de uma nova variante. Seus resultados são publicados em Cell .

Explorando a grande variedade de variantes em potencial

Como os vírus sofrem mutações aleatoriamente, ninguém pode saber exatamente como o SARS-CoV-2 evoluirá nos próximos meses e anos e quais variantes dominarão no futuro. Em teoria, não há praticamente nenhum limite para as maneiras pelas quais um vírus pode sofrer mutações. E esse é o caso mesmo quando se considera uma pequena região do vírus:a proteína spike SARS-CoV-2, importante para infecção e detecção pelo sistema imunológico. Só nesta região existem dezenas de bilhões de possíveis mutações teóricas.

É por isso que o novo método tem uma abordagem abrangente:para cada variante dessa infinidade de variantes virais potenciais, ele prevê se é capaz ou não de infectar células humanas e se será neutralizado por anticorpos produzidos pelo sistema imunológico encontrados em vacinas e pessoas recuperadas. É altamente provável que, entre todas essas variantes potenciais, esteja oculta a que dominará a próxima etapa da pandemia do COVID-19.

Evolução sintética e aprendizado de máquina

Para estabelecer seu método, Reddy e sua equipe usaram experimentos de laboratório para gerar uma grande coleção de variantes mutantes da proteína spike SARS-CoV-2. Os cientistas não produziram ou trabalharam com vírus vivos, mas produziram apenas uma parte da proteína spike e, portanto, não havia perigo de vazamento de laboratório.

A proteína spike interage com a proteína ACE2 nas células humanas para infecção, e os anticorpos da vacinação, infecção ou terapia de anticorpos funcionam bloqueando esse mecanismo. Muitas das mutações nas variantes do SARS-CoV-2 ocorrem nessa região, o que permite que o vírus escape do sistema imunológico e continue se espalhando.

Embora a coleção de variantes mutantes analisadas pelos pesquisadores compreenda apenas uma pequena fração dos vários bilhões de variantes teoricamente possíveis – que seriam impossíveis de testar em um ambiente de laboratório – ela contém um milhão dessas variantes. Estes carregam diferentes mutações ou combinações de mutações.

Ao realizar experimentos de alto rendimento e sequenciar o DNA desses milhões de variantes, os pesquisadores determinaram com que sucesso essas variantes interagem com a proteína ACE2 e com as terapias de anticorpos existentes. Isso indica quão bem as variantes potenciais individuais podem infectar células humanas e quão bem elas podem escapar dos anticorpos.

Os pesquisadores usaram os dados coletados para treinar modelos de aprendizado de máquina, que são capazes de identificar padrões complexos e, quando fornecidos, apenas a sequência de DNA de uma nova variante pode prever com precisão se ela pode se ligar ao ACE2 para infecção e escapar de anticorpos neutralizantes. Os modelos finais de aprendizado de máquina agora podem ser usados ​​para fazer essas previsões para dezenas de bilhões de variantes teoricamente possíveis com mutações únicas e combinatórias e indo muito além dos milhões testados em laboratório.

Terapia de anticorpos de última geração

O novo método ajudará a desenvolver a próxima geração de terapias de anticorpos. Vários desses medicamentos de anticorpos foram desenvolvidos para tratar o vírus SARS-CoV-2 original e aprovados para uso nos Estados Unidos e na Europa. Entre estes, cinco medicamentos de anticorpos foram retirados do uso clínico e muitos outros em desenvolvimento clínico foram descontinuados porque não podiam mais neutralizar a variante omicron. Para enfrentar esse desafio, o novo método pode ser aplicado para identificar quais anticorpos têm a atividade mais ampla.

“O aprendizado de máquina pode apoiar o desenvolvimento de medicamentos para anticorpos, permitindo que os pesquisadores identifiquem quais anticorpos têm o potencial de serem mais eficazes contra variantes atuais e futuras”, diz Reddy. Os pesquisadores já estão trabalhando com empresas de biotecnologia que estão desenvolvendo terapias de anticorpos COVID-19 de próxima geração.

Identificando variantes capazes de escapar da imunidade

Além disso, o método desenvolvido na ETH Zurich pode ser aplicado para apoiar o desenvolvimento de vacinas COVID-19 de próxima geração. O foco aqui é identificar variantes de vírus que ainda se ligam à proteína ACE2 – e, portanto, podem infectar células humanas – mas não podem ser neutralizadas pelos anticorpos presentes em pessoas vacinadas e recuperadas. Em outras palavras, variantes que podem escapar da resposta imune humana. Este foi realmente o caso da variante omicron que escapou da maioria dos anticorpos e neste inverno resultou em muitas infecções em pessoas vacinadas e previamente infectadas. Portanto, semelhante às terapias de anticorpos, é uma grande vantagem se as vacinas puderem induzir anticorpos que forneçam proteção contra possíveis variantes virais futuras.

“É claro que ninguém sabe qual variante do SARS-CoV-2 surgirá a seguir”, diz Reddy. “Mas o que podemos fazer é identificar mutações-chave que podem estar presentes em variantes futuras e, em seguida, trabalhar para desenvolver vacinas com antecedência que forneçam uma gama mais ampla de proteção contra essas possíveis variantes futuras”.

Tomada de decisões mais rápida para a saúde pública

Por fim, esse método de aprendizado de máquina também pode apoiar a saúde pública, pois quando surge uma nova variante, ela pode fazer previsões rapidamente sobre se os anticorpos produzidos pelas vacinas existentes serão eficazes. Dessa forma, pode acelerar o processo de tomada de decisão relacionado às vacinações. Por exemplo, pode ser que as pessoas que receberam uma determinada vacina produzam anticorpos que não são eficazes contra uma nova variante e, portanto, devem receber vacinas de reforço o mais rápido possível.

Reddy ressalta que a tecnologia também pode ser adaptada para outros vírus circulantes, como a gripe, pois a previsão de futuras variantes da gripe pode apoiar o desenvolvimento de vacinas contra a gripe sazonal. + Explorar mais

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