Hoje na Natureza , pesquisadores da Universidade de Pittsburgh descrevem pela primeira vez um caminho pelo qual as células reparam os lisossomos danificados, estruturas que contribuem para a longevidade reciclando o lixo celular. As descobertas são um passo importante para entender e tratar doenças relacionadas à idade, causadas por lisossomos com vazamento.
"O dano ao lisossomo é uma marca registrada do envelhecimento e de muitas doenças, particularmente distúrbios neurodegenerativos, como Alzheimer", disse o principal autor Jay Xiaojun Tan, Ph.D., professor assistente de biologia celular na Pitt's School of Medicine e membro do Aging Institute, um parceria entre Pitt e UPMC. “Nosso estudo identifica uma série de etapas que acreditamos ser um mecanismo universal para o reparo lisossomal, que chamamos de via PITT como um aceno para a Universidade de Pittsburgh”.

Como sistema de reciclagem da célula, os lisossomos contêm enzimas digestivas potentes que degradam os resíduos moleculares. Esses conteúdos são protegidos de danificar outras partes da célula com uma membrana que age como uma cerca de arame em torno de uma instalação de resíduos perigosos. Embora possam ocorrer quebras nesta cerca, uma célula saudável rapidamente repara o dano. Para saber mais sobre esse processo de reparo, Tan juntou-se ao autor sênior Toren Finkel, MD, Ph.D., diretor do Aging Institute e distinto professor de medicina da Pitt's School of Medicine.

Primeiro, Tan danificou experimentalmente os lisossomos em células cultivadas em laboratório e depois mediu as proteínas que chegaram ao local. Ele descobriu que uma enzima chamada PI4K2A se acumulava em lisossomos danificados em minutos e gerava altos níveis de uma molécula de sinalização chamada PtdIns4P.

"PtdIns4P é como uma bandeira vermelha. Diz à célula:'Ei, temos um problema aqui'", disse Tan. "Esse sistema de alerta recruta outro grupo de proteínas chamadas ORPs".

As proteínas ORP funcionam como amarras, explicou Tan. Uma extremidade da proteína se liga à bandeira vermelha PtdIns4P no lisossomo e a outra extremidade se liga ao retículo endoplasmático, a estrutura celular envolvida na síntese de proteínas e lipídios.

"O retículo endoplasmático envolve o lisossomo como um cobertor", acrescentou Finkel. "Normalmente, o retículo endoplasmático e os lisossomos mal se tocam, mas uma vez que o lisossomo foi danificado, descobrimos que eles estavam se abraçando."

Através desse abraço, o colesterol e um lipídio chamado fosfatidilserina são transportados para o lisossomo e ajudam a tapar buracos na cerca da membrana.

A fosfatidilserina também ativa uma proteína chamada ATG2, que atua como uma ponte para transferir outros lipídios para o lisossomo, a etapa final de reparo da membrana no recém-descrito PITT – ou via de ligação de membrana e transporte de lipídios iniciada por fosfoinositídeo.

"O que é bonito sobre este sistema é que todos os componentes da via PITT eram conhecidos, mas não eram conhecidos por interagir nesta sequência ou para a função de reparação de lisossomas", disse Finkel. "Acredito que essas descobertas terão muitas implicações para o envelhecimento normal e para doenças relacionadas à idade".

Os pesquisadores suspeitam que em pessoas saudáveis, pequenas rupturas na membrana do lisossomo são rapidamente reparadas pela via PITT. Mas se o dano for muito extenso ou a via de reparo estiver comprometida – devido à idade ou doença – os lisossomos com vazamento se acumulam. Na doença de Alzheimer, o vazamento de fibrilas de tau dos lisossomos danificados é um passo fundamental na progressão da doença.

Quando Tan deletou o gene que codifica a primeira enzima na via, PI4K2A, ele descobriu que a propagação da fibrila de tau aumentou dramaticamente, sugerindo que defeitos na via PITT poderiam contribuir para a progressão da doença de Alzheimer. Em trabalhos futuros, os pesquisadores planejam desenvolver modelos de camundongos para entender se a via PITT pode proteger camundongos do desenvolvimento da doença de Alzheimer. + Explorar mais

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