Estudo sugere novo mecanismo para transportador de lipídios

Detalhes estruturais do complexo gateway/anular. A, B A espinha dorsal do gateway (magenta). A Os resíduos de aminoácidos básicos (azul, bastão) e ácidos (vermelho, bastão) do gateway (resíduos 564–592, magenta) da estrutura ABCA1 determinada por crio-EM. Os três resíduos de aminoácidos no gateway conhecidos por serem mutados na doença de Tangier (quatro mutações pontuais no total) são mostrados no modo de preenchimento de espaço. B A molécula POPC (vara amarela) forma pontes de sal para os resíduos D571 e K568 (preenchimento de espaço vermelho e azul, respectivamente) no quadro de 1,9 µs durante a modelagem de dinâmica molecular de granulação grossa (CGMD) de ABCA1 não mutado. Todas as cadeias laterais, exceto os resíduos D571 e K568, são magenta stick. C O complexo gateway (magenta)/anular (ciano). Os resíduos do túnel hidrofóbico alongado que se encontram dentro de 10 Å de qualquer resíduo de gateway formam o domínio do anel (resíduos 69, 71-80, 363 e 368-379). D O anel (ciano) visto do lado oposto à cavidade transmembrana voltada para fora. Observe o pequeno orifício (resíduos 73–75, 77, 78, 371, 375, de cor branca) no meio do anel através do qual são visíveis os resíduos de cor magenta do portal no lado oposto. E A base do anel (D) girou 180° em torno do eixo y para mostrar o gateway. A visão é da cavidade transmembrana voltada para fora. F Representação do anel com o gateway removido para exibir o orifício do anel. G A composição de aminoácidos do complexo gateway/anular. Resíduos ácidos, rosa; resíduos básicos, azul; resíduos aromáticos, magenta; resíduos hidrofóbicos, laranja; prolinas, amarelas; resíduos neutros, verdes; glicinas, branco. Crédito:Comunicação da Natureza (2022). DOI:10.1038/s41467-022-32437-3

Um novo modelo sugere que uma proteína envolvida na geração de lipoproteína de alta densidade (HDL) funciona de forma diferente do que se pensava anteriormente.
O HDL é conhecido como o "colesterol bom" porque afasta a gordura e o colesterol das paredes das artérias e pode ajudar a prevenir ou reduzir a aterosclerose e as doenças coronárias.

Jere Segrest, MD, Ph.D., professor de Medicina na Divisão de Medicina Cardiovascular, e colegas usaram simulação de computador e estudos de cultura de células para explorar como a proteína ABCA1 transporta moléculas gordurosas da membrana plasmática da célula para HDL. Os pesquisadores relataram na revista Nature Communications que ABCA1 extrai fosfolipídios da superfície externa da membrana plasmática, em vez da superfície interna como se pensava anteriormente.

"Nosso modelo de ABCA1 como um transportador de lipídios extracelular sugere um mecanismo de transporte único que difere substancialmente dos mecanismos descritos para outros membros desta família de transportadores", disse Segrest. "Esta descoberta surpreendente destaca a notável diversidade no transporte de substrato dentro da superfamília de transportadores ABCA.

“Esses insights sobre o mecanismo de transporte de ABCA1 são importantes porque apontam para caminhos potenciais para promover o efluxo de fosfolipídios e colesterol dependentes de ABCA1 de macrófagos carregados de éster de colesterol, que desempenham papéis fundamentais em todos os estágios do desenvolvimento de lesões ateroscleróticas”, acrescentou Segrest.

Hyun Song, Ph.D., professor assistente de pesquisa de Medicina, usou simulações de dinâmica molecular de granulação grossa e dirigida para mostrar que um domínio de "gateway" de ABCA1 remove fosfolipídios do lado externo da membrana e os passa através de um anel em forma de anel. domínio "annulus" em um túnel revestido de gordura (hidrofóbico).

Os colaboradores Chongren Tang, Ph.D., e Jay Heinecke, MD, da Universidade de Washington, Seattle, projetaram mutações nos domínios gateway e anular do transportador ABCA1 e descobriram que as mutações inibiam fortemente a exportação de lipídios pelo ABCA1 sem afetar a célula transportadora -expressão de superfície. + Explorar mais