Os neurônios NTS-AP regulam o comportamento da doença. um , Método para marcação de TRAP2 e reativação de neurônios NTS-AP usando DREADDs de ativação hM3Dq (Gq). Rato cinza, normal; rato vermelho, doente. b ,e ,g , Ingestão cumulativa de alimentos (b ), ingestão de água (e ) e movimento (g ) por 24 h após a reativação dos neurônios marcados com solução salina (cinza) e marcados com LPS (ciano). c ,f ,h , Ingestão de alimentos (c ) (ANOVA P < 1 × 10
−7
), ingestão de água (f ) (ANOVA P < 1 × 10
−7
) e movimento (h ) (ANOVA P < 1 × 10
−7
) 12 h após a injeção de CNO para reativação de neurônios marcados com solução salina (cinza escuro) e LPS (ciano escuro); Os controles salinos para administração de CNO também são mostrados (cinza claro; ciano claro). d ,eu , Mudança na temperatura central (não emparelhado t -teste P = 4,6 × 10
−6
) 4 h após a reativação (d ) e porcentagem de peso corporal (não pareado t -teste P < 1 × 10
−7
) 24 h após a reativação (i ) de neurônios marcados com solução salina (cinza) e marcados com LPS (ciano). Em todos os painéis, animais marcados com solução salina, n = 8; Animais marcados com LPS, n = 7. j , Esquema de marcação e inativação de TRAP2 usando DREADDs inibitórios de hM4Di (Gi) durante a exposição simultânea a LPS. k ,n ,p , Ingestão cumulativa de alimentos (k ), ingestão de água (n ) e movimento (p ) por 24 h após inibição baseada em CNO e tratamento concomitante com LPS (0,5 mg kg
−1
, i.p.) de neurônios marcados com solução salina (cinza) e marcados com LPS (amarelo escuro). Tratamento salino de neurônios marcados com LPS (amarelo claro) mostrado para referência. l ,o ,q , Ingestão de alimentos (l ) (ANOVA P = 2,9 × 10
−7
), ingestão de água (o ) (ANOVA P = 2,1 × 10
−7
) e movimento (g ) (ANOVA P = 3,3 × 10
−4
) 12 h após a inibição e tratamento concomitante com LPS (0,5 mg kg
−1
, i.p.) de neurónios marcados com solução salina (cinzento escuro) e marcados com LPS (amarelo escuro); Os controles salinos para administração de CNO também são mostrados (cinza claro; amarelo claro). m ,r , Mudança na temperatura central (não emparelhado t -teste, NS) 4 h após (m ) e porcentagem de peso corporal (não pareado t -teste, P = 3,2 × 10
−5
) 24 h após (r ) inibição e tratamento concomitante com LPS de neurônios marcados com solução salina (cinza) e marcados com LPS (amarelo). Em todos os painéis, animais marcados com solução salina, n = 7; Animais marcados com LPS, n = 7. ***P <0,001, ****P <0,0001 e NS, não significativo (P> 0,05). Todas as barras de erro representam s.e.m. Crédito:Natureza (2022). DOI:10.1038/s41586-022-05161-7
Nós tendemos a comer, beber e nos mover menos quando estamos nos sentindo mal. E não estamos sozinhos – a maioria dos animais reduz esses mesmos três comportamentos quando estão lutando contra uma infecção.
Agora, um novo estudo identifica o grupo de neurônios que controlam essas respostas, conhecidas como comportamentos de doença. Ao provocar respostas imunes em camundongos, os pesquisadores demonstraram que uma população específica de células no tronco cerebral induz potencialmente três comportamentos de doença reveladores. Além disso, a inibição desses neurônios enfraquece cada um desses elementos comportamentais da resposta à doença. As descobertas, publicadas na
Nature , ligam diretamente a inflamação às vias neurais que regulam o comportamento, oferecendo informações sobre como o sistema imunológico interage com o cérebro.
"Ainda estamos nos primeiros dias de tentar entender o papel do cérebro na infecção", diz Jeffrey M. Friedman, Professor Marilyn M. Simpson da Universidade Rockefeller. "Mas com esses resultados, agora temos uma oportunidade única de perguntar:como é o seu cérebro quando você está doente?"
Comportamentos de doença têm demonstrado desempenhar um papel importante na recuperação de um animal de uma infecção. Estudos anteriores reforçaram essa teoria, demonstrando que os animais forçados a comer quando estão doentes apresentaram um aumento significativo da mortalidade. “Essas mudanças comportamentais durante a infecção são realmente importantes para a sobrevivência”, diz o autor principal Anoj Ilanges, ex-aluno de pós-graduação no laboratório de Friedman, agora líder de grupo no HHMI Janelia Research Campus
Mas nunca ficou claro como o cérebro coordena esse desejo quase universal de recusar refeições e se enrolar debaixo das cobertas com o início da infecção. Então Friedman e Ilanges começaram a mapear as regiões do cérebro por trás dos comportamentos de doença em camundongos.
A equipe começou expondo camundongos ao LPS, um pedaço da parede celular bacteriana que ativa o sistema imunológico e induz potencialmente o comportamento doentio. Logo após uma injeção de LPS, houve um pico de atividade em uma região do tronco cerebral conhecida como complexo vagal dorsal, entre uma população de neurônios que expressam o neuropeptídeo ADCYAP1. Para confirmar que haviam encontrado as células cerebrais certas, os pesquisadores então ativaram esses neurônios em camundongos saudáveis e descobriram que os animais comiam, bebiam e se moviam menos. Em contraste, quando os neurônios ADCYAP1 foram desativados, o efeito do LPS nesses comportamentos foi significativamente reduzido.
"Nós não sabíamos se os mesmos ou diferentes neurônios regulavam cada um desses comportamentos", diz Friedman, "achamos surpreendente que uma única população neuronal pareça regular cada um desses componentes da resposta à doença".
Os autores, no entanto, não ficaram totalmente surpresos com o fato de essa região do tronco cerebral estar envolvida na mediação de comportamentos de doença. O complexo vagal dorsal é uma das poucas e preciosas encruzilhadas fisiológicas do sistema nervoso central, onde a ausência da barreira hematoencefálica permite que os fatores circulantes no sangue passem informações diretamente para o cérebro. "Esta região surgiu como uma espécie de centro de alerta para o cérebro, transmitindo informações sobre substâncias aversivas ou nocivas que, na maioria das vezes, reduzem a ingestão de alimentos", diz Friedman.
Nos próximos meses, a equipe de Friedman na Rockefeller pretende incorporar essas descobertas em seu objetivo geral de entender os sinais fisiológicos e os circuitos neurais que regulam o comportamento alimentar. Eles estão especificamente interessados em entender por que mesmo camundongos projetados para comer vorazmente param de comer quando expostos a infecções bacterianas.
Enquanto isso, Ilanges planeja investigar qual o papel de outras regiões do cérebro em resposta a infecções, expandindo nosso conhecimento sobre o papel do cérebro durante esse processo crítico. "Nós olhamos para uma região do cérebro, mas há muitas outras que são ativadas com a resposta imune", diz ele. “Isso abre a porta para perguntar o que o cérebro está fazendo, holisticamente, durante a infecção”.
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