Os cientistas visualizam a estrutura do principal componente de reparo do DNA com resolução quase atômica
p Estrutura tridimensional do complexo de levedura Mec1-Ddc2, um homólogo de ATR-ATRIP humano. Os genomas das células eucarióticas estão sob ataque contínuo de fatores externos e internos. Todas as células têm mecanismos elaborados para manter seus genomas e a quinase ATR é um regulador mestre da estabilidade genômica. Os dois monômeros Mec1-Ddc2 contatam diretamente cabeça a cabeça através do núcleo catalítico superior, que pode culminar imediatamente em plena atividade da quinase após o dano ao DNA. Crédito:© Universidade de Ciência e Tecnologia da China, Ilustração:Guoyan Wang e Yanbing Ma; estrutura baseada no mapa crio-EM de um complexo de levedura Mec1-Ddc2 (EMDB ID EMD-6708)
p As células se replicam continuamente para reparar e substituir o tecido danificado, e cada divisão requer a duplicação do DNA. À medida que o DNA se duplica, erros ocorrem inevitavelmente, resultando em danos que, se não for reparado, pode levar à morte celular. p Ao primeiro indício de dano ao DNA, uma proteína conhecida como ATR quinase ativa o sistema de reparo interno da célula. Os cientistas agora imaginaram essa proteína em uma resolução sem precedentes, e estão começando a entender sua resposta aos danos ao DNA. Os pesquisadores publicaram a descrição estrutural em
Ciência em 1º de dezembro.
p "A proteína ATR é a quinase apical para lidar com os danos ao DNA e o estresse de replicação, "disse Gang Cai, professor de ciências da vida na Universidade de Ciência e Tecnologia da China em Hefei, China, e o autor principal do artigo. "Há muito tempo é uma questão central determinar [o] mecanismo de ativação da quinase ATR - como ela responde ao dano ao DNA e como é ativada."
p Cai e sua equipe usaram microscopia eletrônica para obter imagens do complexo Mec1-Ddc2 em 3,9 ångströms, que é cerca de oito vezes o tamanho de um único átomo de hélio. O complexo é encontrado na levedura e é o equivalente da proteína humana ATR e de sua proteína parceira de sinalização celular, UMA VIAGEM.
p A ATR quinase é uma das seis proteínas responsáveis por manter a saúde da célula. Quando esta família de proteínas identifica um problema, como danos ao DNA, eles instigam os sinais a jusante necessários para reparar os danos.
p "A microscopia crioeletrônica do Mec1-Ddc2 com instrumentação de última geração resultou em um mapa de densidade eletrônica em resolução quase atômica, "disse Cai, observando que o mapa melhorado confirmou e expandiu as descobertas anteriores.
p Apesar dos constantes ataques de agentes endógenos e ambientais ao DNA, os genomas são mantidos por mecanismos elaborados. Como regulador mestre da estabilidade genômica, a ATR quinase (capacete amarelo) atua junto com sua proteína parceira ATRIP (capacete laranja), formando um dímero de heterodímeros e mobilizando uma infinidade de proteínas (ferramentas no solo) para desencadear uma das mais extensas cascatas de sinalização. Crédito:© Universidade de Ciência e Tecnologia da China, Ilustração:Guoyan Wang e Lei Chen, Universidade de Ciência e Tecnologia da China
p ATR tem sido um alvo terapêutico potencial, de acordo com Cai. As informações estruturais de alta resolução revelaram locais regulatórios da quinase ATR, que estão prontos para serem ativados ao primeiro sinal de dano ao DNA. A elucidação desse mecanismo pode auxiliar no desenvolvimento de novas terapêuticas.
p "A estrutura do membro [do] fermento se assemelha muito às da contraparte humana, "disse Cai, chamando a atenção para a semelhança substancial na arquitetura detalhada. "Acreditamos que as informações adquiridas da levedura Mec1-Ddc2 esclarecem a arquitetura e o mecanismo do complexo ATR-ATRIP humano."
p Cai e sua equipe agora estão visualizando a levedura Mec1-Ddc2 e sua contraparte humana em diferentes pontos de ativação. Eles planejam desenvolver inibidores de ATR mais específicos e eficientes para explorar a possibilidade de melhorar os tratamentos de câncer.
