Projeto racional de nanovacina de mRNA para imunoterapia contra câncer
(a) Lipo-ORG aniônico possibilitou acesso efetivo aos vasos linfáticos e alto acúmulo nos gânglios linfáticos. A entrada celular eficaz e o escape do endossomo de mRNA e cGAMP foram alcançados em DCs e potencializaram a apresentação de antígeno às células T. Os antígenos tumorais foram apresentados após a liberação do mRNA. O cGAMP ativou a via STING para desencadear o IFN-I, que amplificou as respostas imunes inatas e adaptativas. A inflamação das células T e o efeito de memória imunológica foram iniciados para a eliminação do tumor, que foi melhorado ainda mais quando combinado com a terapia anti-PD-L1. (b) Uma breve visão sobre a otimização adicional de nanovacinas para direcionamento de linfonodos e entrega eficiente por meio de técnicas de aprendizado de máquina. Crédito:Science China Press As vacinas de RNA mensageiro (mRNA) estão revolucionando a terapia do câncer. Eles podem ser desenvolvidos de forma flexível em um curto período de tempo, permitindo a expressão transitória de múltiplos antígenos para uma imunização segura e eficiente. Uma diversidade de vacinas de mRNA está sendo explorada na clínica para beneficiar pacientes com câncer.
No entanto, a tradução de vacinas de mRNA ainda é dificultada por barreiras de entrega em vários estágios antes de iniciar uma imunidade forte, incluindo depuração rápida, direcionamento deficiente para órgãos linfóides e células dendríticas, hidrólise catalítica e fraca capacidade de passar através de bicamadas fosfolipídicas. Além disso, a vacinação apenas com mRNA mal consegue induzir respostas imunitárias fortes na ausência de adjuvantes. Continua a ser um desafio melhorar a entrega citosólica de mRNA e promover a sua eficácia de vacinação in vivo em combinação com adjuvantes.
Nas últimas décadas, foi relatado que um grande número de nanocarreadores promovem a eficácia da transfecção de medicamentos de ácido nucleico ou entregam medicamentos aos gânglios linfáticos. Esses estudos fornecem características valiosas, incluindo tamanho, carga superficial, modificação, capacidade de resposta, componentes e citotoxicidade para atingir o objetivo de drenagem de linfonodos ou acesso citosólico.
As técnicas de aprendizado de máquina fornecem ferramentas poderosas para explorar as características físico-químicas e biológicas dessas nanopartículas e facilitam o projeto de nanocarreadores com alta eficiência. Normalmente, os modelos de aprendizado de máquina foram treinados, selecionados e otimizados com conjuntos de dados massivos e de alta qualidade a partir de cálculos e dados experimentais de alto rendimento e, por sua vez, orientam o design racional, triagem e otimização de nanocarreadores.
Ao aproveitar os bancos de dados de nanotransportadores existentes, o aprendizado de máquina pode fornecer insights sobre o design racional de nanovacinas com alta eficiência.
Em um novo artigo de pesquisa publicado na National Science Review , cientistas da Academia Chinesa de Ciências e da Universidade Jiao Tong de Xangai usaram o aprendizado de máquina para orientar o projeto racionalizado de nanovacinas de mRNA. Este estudo identificou os principais parâmetros das nanovacinas para entrega eficiente de mRNA e cGAMP com base em um modelo de aprendizado de máquina do banco de dados Nanocarrier.
Os nanocomplexos de mRNA/cGAMP baseados em polietilenoimina enxertada com ácido fenilborônico foram preparados e posteriormente encapsulados com lipídios aniônicos para obtenção da nanovacina.
(1) A carga superficial negativa da nanovacina reduz a interação com glicosaminoglicanos carregados negativamente na matriz e melhora o acúmulo nos gânglios linfáticos.
(2) A nanovacina, após ser internalizada pelas células apresentadoras de antígenos (APCs) nos linfonodos, promove a liberação de mRNA e cGAMP dos endossomos para o citoplasma, o que ativa a via STING e induz a apresentação de antígenos tumorais.
(3) A ativação da via STING promove a liberação de IFN-I, que ativa a resposta imune das células T para matar células tumorais e inibir o crescimento tumoral e metástase. Comparada apenas com o mRNA, a estratégia terapêutica baseada nesta nanovacina demonstrou efeitos antitumorais mais fortes em modelos de melanoma e câncer colorretal.
O artigo foi publicado na revista National Science Review .
Mais informações: Lei Zhou et al, Imunização com mRNA estimulada por agonista STING via design inteligente de nanovacinas para melhorar a imunoterapia contra o câncer, National Science Review (2023). DOI:10.1093/nsr/nwad214 Fornecido pela Science China Press
