p 37 milhões de pessoas em todo o mundo vivem hoje com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), que é responsável por cerca de 1,1 milhão de mortes causadas por doenças relacionadas à AIDS. p O vírus se replica inserindo-se no código genético das células T de memória CD4 +, células imunes humanas essenciais para a resposta imune do corpo. Embora a terapia anti-retroviral (ART) possa interferir neste processo de replicação, a eliminação completa do vírus é um desafio, uma vez que o HIV mantém reservatórios virais latentes dentro do corpo que podem ajudar a restabelecer a infecção. Os reservatórios virais existem nas células T de memória CD4 + em repouso que mantêm o HIV competente para a replicação por longos períodos de tempo, permitindo a persistência viral mesmo em face da vigilância imunológica ou terapia anti-retroviral.

p Como Naveen Vaidya, professor de matemática da San Diego State University, explica, “Atualmente não há cura para o HIV, presumivelmente devido ao estabelecimento de células infectadas latentemente que não podem ser destruídas pela terapia anti-retroviral disponível. Portanto, o foco principal da pesquisa atual do HIV tem sido destruir as infecções latentes do HIV, e como parte desse esforço, o início da terapia anti-retroviral no início da infecção para evitar a formação de células infectadas latentemente foi considerado um meio potencial de cura do HIV com sucesso. "

p Embora o tratamento precoce da infecção tenha mostrado limitar e até mesmo possivelmente erradicar o vírus no caso de tratamentos profiláticos pré e pós-exposição, alguns estudos mostraram resultados mistos no que diz respeito ao seu efeito no rebote viral. Adicionalmente, os fatores que determinam o sucesso do tratamento precoce são mal compreendidos e o momento exato para o estabelecimento de reservatórios latentes em humanos após a infecção não é conhecido. Isso requer o desenvolvimento de estratégias eficazes para controlar as células infectadas de forma latente. As propriedades farmacodinâmicas dos medicamentos e seus efeitos no sucesso do tratamento receberam até agora pouca atenção.

p Em um jornal publicado esta semana no SIAM Journal on Applied Mathematics , Vaidya e Libin Rong, um professor de matemática da Universidade da Flórida, propor um modelo matemático que investigue os efeitos dos parâmetros do fármaco e dos esquemas de dosagem nos reservatórios latentes do HIV e na dinâmica da carga viral.

p "Nossa pesquisa usa modelagem matemática para obter insights mais profundos sobre os efeitos da terapia anti-retroviral nas infecções latentes do HIV, e destaca que a farmacodinâmica dos medicamentos - e, portanto, a escolha dos medicamentos usados ​​em regimes de tratamento pode ser um fator determinante para o sucesso da terapia, "Vaidya diz.

p Embora os modelos matemáticos anteriores tenham ajudado a analisar a dinâmica das células infectadas de forma latente, faltam estudos que explorem a terapia anti-retroviral e a farmacodinâmica resultante na dinâmica do reservatório latente.

p "Desenvolvemos teorias de limiares de infecção que ajudam a identificar valores de parâmetros relacionados a medicamentos para evitar infecções latentes, "Vaidya diz." Nossos resultados em análises detalhadas da farmacodinâmica podem contribuir significativamente para o estudo de parâmetros relacionados a drogas para controlar a infecção latente do HIV e possivelmente a cura do HIV. "

p Seu modelo enfoca especificamente o impacto da terapia anti-retroviral no início do tratamento para controlar as células infectadas latentemente. Usando um cenário realista de ingestão periódica de drogas para obter um sistema de modelo periódico, os autores estudam as propriedades locais e globais da dinâmica da infecção, descrito por meio de equações diferenciais. O modelo leva em consideração células-alvo não infectadas, células infectadas produtivamente, células infectadas de forma latente, e concentrações de vírus livres como compartimentos mutuamente exclusivos.

p A terapia antirretroviral atualmente disponível demonstra atividade antiviral por meio da redução da taxa de infecção ou da taxa de produção viral. Com base em uma relação clássica de dose-resposta, os autores formulam a infecciosidade viral residual e a produção viral residual durante a terapia anti-retroviral.

p Demonstrou-se que variações nos parâmetros específicos do medicamento geram um estado estacionário livre de infecção ou infecção persistente. Um limite de invasão viral, derivado com base no modelo, é visto como governando a estabilidade global do estado estacionário livre de infecção e da persistência viral.

p "Os parâmetros farmacodinâmicos e o esquema de dosagem podem ter um impacto significativo nos resultados da dinâmica da infecção em pacientes com HIV. Este efeito é particularmente pronunciado na terapia precoce e preventiva, "Vaidya aponta. Os autores mostram que o limiar de invasão é altamente dependente de alguns parâmetros farmacodinâmicos. Vaidya continua, "Esses parâmetros podem determinar se a infecção latente se estabelecerá ou não; em geral, regimes de tratamento contendo medicamentos com uma inclinação maior da curva de dose-resposta, uma proporção mais alta da dosagem máxima para a concentração inibitória de 50%, uma meia-vida mais longa e um intervalo de dosagem menor, têm o potencial de prevenir ou adiar o estabelecimento da infecção viral. Assim, a escolha dos medicamentos é a chave para uma cura bem-sucedida por meio de terapia precoce. "

p Os resultados de Vaidya demonstram que a profilaxia ou o tratamento precoce com medicamentos com bom perfil farmacodinâmico podem prevenir ou adiar o estabelecimento da infecção viral. Somente medicamentos com propriedades farmacodinâmicas adequadas, administrados em intervalos adequados, podem combater com sucesso a infecção. "Contudo, uma vez que a infecção latente é estabelecida, os parâmetros farmacodinâmicos têm menos efeito sobre o reservatório latente e a dinâmica do vírus, "Vaidya diz." Isso ocorre porque o reservatório latente pode ser mantido pela hemostasia das células infectadas latentemente ou outros mecanismos, em vez de contínuas replicações virais residuais. "

p Os esforços para maximizar o impacto da terapia do HIV e o desempenho de diferentes regimes de tratamento são essenciais para reduzir a carga da doença na saúde pública. A modelagem matemática oferece uma estrutura teórica para avaliar a farmacodinâmica de drogas e seus efeitos antivirais na dinâmica do HIV.

p "Modelos matemáticos podem ser usados ​​para analisar e simular um grande número de cenários de tratamento, que são muitas vezes impossíveis e / ou extremamente difíceis de estudar em ambientes experimentais in vivo e / ou vitro, "como Vaidya explica." Os resultados desses modelos também podem fornecer novos temas para experimentos futuros. Por exemplo, nossos resultados de modelagem neste estudo sugerem que os medicamentos com uma inclinação maior da curva de resposta ao medicamento, como inibidores de protease, são mais eficazes no controle de infecções latentes, e, portanto, esses medicamentos em regimes de tratamento precisam ser incluídos em estudos experimentais adicionais. "

p Embora esses resultados teóricos ofereçam idéias úteis para desenvolver protocolos de tratamento, esses estudos experimentais in vivo e in vitro são necessários para planejar adequadamente os regimes de tratamento para o controle bem-sucedido de infecções latentes. "Nosso grupo e colaboradores continuarão a desenvolver modelos matemáticos para estudar os efeitos da farmacodinâmica na infecção latente do HIV, incluindo os modelos com o surgimento de resistência aos medicamentos, "diz Vaidya." Além disso, nosso futuro estudo de modelagem incluirá os efeitos da farmacodinâmica dos medicamentos nos resultados do tratamento em pacientes com HIV sob condicionamento de drogas de abuso, e identificação de regimes de controle ideais para a redução bem-sucedida de infecções latentes. "