Em janeiro e fevereiro de 1943, houve uma operação de pequena escala conhecida como Projeto Alberta, lançada pelo Comitê de Pesquisa de Defesa Nacional (NDRC) sob o comando de Enrico Fermi. O objetivo deste projeto era investigar a viabilidade do uso de urânio e água pesada para criar uma bomba atômica. Fermi e os seus colegas, incluindo Leó Szilárd e Samuel Allison, conduziram experiências na Universidade de Columbia e noutras instalações, mas em Julho determinaram que a produção de água pesada seria demasiado lenta e dispendiosa para um projecto de grande escala.

Em agosto de 1943, o Projeto Manhattan foi estabelecido sob a direção do Major General Leslie Groves, com o objetivo de desenvolver a bomba atômica. Os cientistas do projecto, incluindo Oppenheimer, Fermi, Szilárd e muitos outros, enfrentaram vários desafios, incluindo o fornecimento de quantidades suficientes de urânio. O urânio é um elemento relativamente raro e as reservas conhecidas na época eram limitadas.

Para obter urânio suficiente para a bomba, a equipe do Projeto Manhattan embarcou num esforço em grande escala para adquirir e refinar minério de urânio. O governo dos Estados Unidos negociou acordos com o Canadá, a Bélgica e o Reino Unido para garantir o acesso aos seus recursos de urânio. Além disso, foi lançada uma enorme operação de mineração no Congo Belga (actual República Democrática do Congo) para extrair minério de urânio.

O minério de urânio extraído foi enviado para os Estados Unidos e processado em diversas instalações, incluindo o Laboratório Nacional de Oak Ridge, no Tennessee. Lá, o minério passou por diversas etapas de purificação e enriquecimento para produzir urânio adequado para uso nas bombas atômicas.

Apesar destes esforços, os cientistas encontraram dificuldades em produzir urânio suficiente nos níveis de pureza desejados. O processo foi complexo, demorado e exigiu equipamentos especializados, o que gerou atrasos e contratempos no projeto. No entanto, em 1945, o Projeto Manhattan produziu com sucesso urânio suficiente para a criação das bombas atômicas, "Little Boy" e "Fat Man", que foram usadas nos bombardeios de Hiroshima e Nagasaki, respectivamente.