Depressão, obesidade ou dor crónica – todos estes distúrbios podem ser desencadeados ou promovidos pelo stress. Em duas publicações, investigadores da TU Darmstadt mostram novas formas de tratar doenças relacionadas com o stress.



Na revista Nature Structural &Molecular Biology , Felix Hausch e colegas de trabalho do Departamento de Química e do Centro de Biologia Sintética da TU Darmstadt elucidaram a arquitetura e o mecanismo funcional de FKBP51 e FKBP52 em complexo com o receptor de glicocorticóide e a chaperona Hsp90, a proteína necessária para a ativação do receptor de glicocorticóide.

As duas proteínas controlam os receptores de hormônios esteróides (por exemplo, o receptor de glicocorticóides), que processam, entre outras coisas, o estresse do corpo e os sinais hormonais. Eles são conhecidos por desempenharem papéis importantes em distúrbios relacionados ao estresse e no desenvolvimento embrionário correto, respectivamente. Não se sabe como o FKBP51 e o FKBP52 atuam nos receptores de hormônios esteróides.

"Através da incorporação sistemática de aminoácidos fotorreativos dentro de células humanas, fomos capazes pela primeira vez de mapear os contatos íntimos de FKBP51 e FKBP52 com o receptor de glicocorticóide dentro de células humanas vivas", explica Asat Baischew, que completou seu doutorado no grupo Hausch e é o primeiro autor da publicação.

“Isso nos permitiu reconstruir um instantâneo do receptor de glicocorticóide antes da ativação na etapa anteriormente evasiva, onde é regulado pelos FKBPs”, acrescenta Sarah Engel, Ph.D. estudante e segundo autor principal da publicação.

Estes estudos mostram como FKBP51 e FKBP52 interagem diferencialmente com o receptor de glicocorticóide, explicam a farmacologia diferenciada dos ligantes de FKBP51 e fornecem uma base estrutural para o desenvolvimento de ligantes de substâncias de ligação a FKBP (ligantes) com maior eficácia. As descobertas abrem novos caminhos para a descoberta de medicamentos melhorados para a depressão, diabetes induzida pela obesidade ou dor crónica.

Uma segunda publicação recente de AG Hausch na revista Angewandte Chemie trata da questão de como essas opções de tratamento podem ser perseguidas em termos concretos. Os pesquisadores focaram especificamente na proteína FKBP51. No entanto, descobertas bioquímicas recentes demonstraram que as substâncias actualmente disponíveis se ligam ao FKBP51, mas não bloqueiam o seu efeito regulador nos receptores da hormona do stress.

Pesquisadores da AG Hausch desenvolveram agora os chamados PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras) para FKBP51. Isto torna possível, pela primeira vez, degradar farmacologicamente a proteína FKBP51 completa em células humanas vivas, em vez de inibir apenas partes dela, como acontecia anteriormente.

“O FKBP51 revelou-se extremamente resistente à degradação induzida de proteínas”, explica Thomas Geiger, Ph.D. aluno e primeiro autor da publicação. "Ao contrário da proteína menor relacionada FKBP12, mais de 220 variantes do PROTAC tiveram que ser sintetizadas e testadas antes que a molécula SelDeg51 fosse encontrada com atividade e seletividade suficientes nas células."

O estudo abre uma abordagem fundamentalmente nova para atingir as funções moleculares do FKBP51. Os próximos passos são desenvolver ainda mais estas descobertas em medicamentos melhorados para doenças relacionadas com o stress.

Mais informações: Baischew et al, Fotocrosslinking em larga escala na célula com resolução de resíduo único revela a base molecular para a regulação do receptor de glicocorticóide por imunofilinas, Nature Structural &Molecular Biology (2023). DOI:10.1038/s41594-023-01098-1
Thomas M Geiger et al, Discovery of a Potent PROTAC permite o direcionamento das funções de andaime do FKBP51, Angewandte Chemie (2023). DOI:10.1002/ange.202309706 Asat

Informações do diário: Biologia Estrutural e Molecular da Natureza , Angewandte Chemie

Fornecido por Technische Universitat Darmstadt