A maioria das doenças é causada por proteínas que ficaram fora de controle. Infelizmente, até agora, os medicamentos convencionais só conseguiram deter uma fracção destes desordeiros. Uma nova classe de medicamentos conhecida como PROTACs é uma grande promessa na pesquisa farmacêutica.



Eles marcam proteínas para degradação direcionada pelo próprio sistema de eliminação de proteínas da célula. Os grupos de pesquisa liderados por Herbert Waldmann do Instituto Max Planck de Fisiologia Molecular (MPI) e Georg Winter do CeMM, Centro de Pesquisa para Medicina Molecular da Academia Austríaca de Ciências em Viena, descobriram agora uma nova forma de rotular proteínas patologicamente alteradas. para degradação usando a estratégia PROTAC.

Isto tem o potencial de expandir enormemente a gama anteriormente muito limitada de opções de marcação e revelar novas possibilidades para a degradação direcionada de proteínas em tecidos específicos.

Muitos dos medicamentos atuais são moléculas pequenas e simples. Geralmente funcionam regulando a atividade de proteínas envolvidas em processos patologicamente desviados – o que é precisamente o que torna o seu desenvolvimento extremamente complicado.

Consequentemente, tem de ser desenvolvida uma molécula altamente adaptada para cada proteína, para caber na fechadura correspondente – o centro activo da proteína – como uma chave de alta segurança. No entanto, as proteínas ativamente envolvidas em processos patologicamente desviados constituem apenas uma fração das proteínas relacionadas com doenças. Como resultado, muitas proteínas ainda são consideradas terapeuticamente “invencíveis”.

A proteína Ras do câncer – afinal, não é invencível?

A maioria das proteínas indrogáveis ​​são alvos convincentes na investigação do cancro. Talvez a mais proeminente entre elas seja a pequena proteína Ras. Uma única pequena alteração na Ras é suficiente para ligar irreversivelmente o interruptor do crescimento celular – com consequências graves:as células proliferam rápida e incontrolavelmente. Mutações Ras ocorrem em quase um quarto de todos os tumores.

Num estudo inovador em 2013, uma equipa de investigadores liderada por Herbert Waldmann do MPI em Dortmund desenvolveu uma nova estratégia para tornar Ras, que anteriormente era considerado invencível, drogado:em vez de visar Ras diretamente, os investigadores usaram uma molécula especialmente desenvolvida para impedir a proteína auxiliar PDEd, manipulando o transporte e assim a atividade da Ras na célula. No entanto, os pesquisadores não conseguiram parar completamente a atividade de Ras que causa câncer.

Molécula de dois braços marca proteína do câncer para degradação

Apenas dois anos após o trabalho de Waldmann, investigadores americanos desenvolveram uma nova classe promissora de medicamentos para eliminar proteínas patológicas:são conhecidos como PROTACs (quimeras direcionadas à proteólise). Esses compostos sequestram efetivamente o sistema de remoção de resíduos de proteínas do próprio corpo. A grande molécula composta por dois braços agarra a proteína alvo de um lado e a ligase E3 do sistema de resíduos proteicos do outro, o que faz com que o sistema de resíduos se desfaça da proteína patológica.

“Essa é uma conquista científica engenhosa e verdadeiramente notável”, diz Waldmann. "Em vez de inibir a atividade enzimática da proteína alvo em um processo complexo, os PROTACs só precisam se ligar ao seu alvo com alta seletividade. Teoricamente falando, este princípio é universalmente aplicável a todas as proteínas, incluindo o nosso transportador Ras PDEd, como demonstramos com sucesso em nosso trabalho atual", conclui.

Descobertas fortuitas abrem novas possibilidades

Os químicos Waldmann e Winter, juntamente com suas equipes, criaram um novo PROTAC composto pelo inibidor PDEd que desenvolveram. Eles ligaram o inibidor a uma molécula bem estudada que é conhecida por alertar outro sistema de degradação que também pode processar componentes celulares maiores. As descobertas foram publicadas na revista Nature Communications .

“No entanto, os nossos rastreios revelaram que em vez de ativar o que chamamos de macroautofagia, o nosso PROTAC ativa o sistema de degradação de proteínas”, diz Georg Winter. Ele explica:“O que é particularmente interessante é que o nosso PROTAC se liga a uma nova ligase que não era acessível à estratégia PROTAC até agora”.

Atualmente, existem praticamente apenas duas ligases E3 que podem ser utilizadas como sítios de ligação para PROTACs. No entanto, existem mais de 600 ligases E3 em nossos corpos. E alguns deles estão presentes apenas em tecidos muito específicos. “Ligases específicas de tecidos poderiam ser usadas para controlar especificamente o local de atividade da droga”, diz Waldmann, olhando para o futuro.

"Nossa descoberta bastante fortuita permite futuras investigações biológicas e químico-medicinais sobre as ligases que encontramos. Isso poderia ajudar a expandir a gama de PROTACs farmaceuticamente utilizáveis ​​e, um dia, permitir a degradação direcionada de proteínas em tecidos específicos", conclui.

Mais informações: Gang Xue et al, Discovery of a Drug-like, Natural Product-Inspired DCAF11 Ligand Chemotype, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43657-6
Informações do diário: Comunicações da Natureza

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