O professor Bernd Plietker e seu grupo de pesquisa na Cátedra de Química Orgânica I da TUD desenvolveram especificamente uma classe de substâncias naturais - acilfloroglucinóis policíclicos poliprenilados (abreviadamente PPAP). Devido às suas propriedades, o derivado resultante PPAP53 caracteriza-se por um grande potencial de aplicação no contexto da química medicinal. Em colaboração com diversas instituições de investigação, como as Universidades de Ulm e Mainz, foi demonstrado que o PPAP53 é muito promissor na luta contra a tuberculose multirresistente e abre novas perspectivas de tratamento para doenças neurodegenerativas.



Os resultados do extenso trabalho de pesquisa foram publicados em dois artigos consecutivos no Journal of Medicinal Chemistry .

A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa prevalente que afeta milhões de pessoas todos os anos. Anteriormente, era a principal causa de morte por um único patógeno antes da pandemia de COVID-19. A detecção precoce da TB é um desafio porque a bactéria Mycobacterium tuberculosis (Mtb) pode esconder-se em macrófagos humanos, que fazem parte do sistema imunitário. Isto torna difícil aos métodos de diagnóstico convencionais detectar a infecção até o colapso dos macrófagos, levando à "tuberculose aberta".

A TB pode ser tratada com antibióticos comuns, mas a exposição repetida do Mtb a estes medicamentos pode resultar no desenvolvimento de estirpes multirresistentes e extensivamente resistentes aos medicamentos. Isto destaca a importância de encontrar opções alternativas de tratamento para combater esta doença desafiadora.

Há alguns anos, o professor Bernd Plietker tornou acessível uma nova e promissora classe de compostos ativos baseados em substâncias naturais, desenvolvendo uma síntese total curta e paralelizável:acilfloroglucinóis policíclicos poliprenilados (abreviadamente PPAP). “Os estudos iniciais sobre a atividade antimicrobiana dos derivados não naturais que desenvolvemos já indicaram que esta classe de moléculas oferece potencial para aplicação num contexto de química medicinal através de interações com proteínas associadas à membrana”, explica Bernd Plietker, que ocupou a presidência de Química Orgânica I na TU Dresden desde 2020.

Com base nestes resultados iniciais, ele e a sua equipa, em cooperação com o Prof. Steffen Stenger do Hospital Universitário de Ulm, conseguiram agora mostrar que um PPAP específico, o PPAP53, é capaz de ativar macrófagos humanos para combater bactérias resistentes da tuberculose sem ser tóxico. para os próprios macrófagos.

O combate à TB nos macrófagos é uma forma promissora de combater com sucesso a infecção numa fase inicial e evitar assim o desenvolvimento de resistência muito antes do aparecimento dos sintomas da infecção. Vários testes demonstraram que o PPAP53 combate exclusivamente a TB intracelular, atravessando ou ativando a membrana celular sem danificar o macrófago.

Uma outra vantagem do PPAP53 sobre os medicamentos existentes é que não conduz a um aumento na concentração de enzimas hepáticas. Isto evita uma diminuição da eficácia do tratamento devido à degradação indesejada da substância ativa no fígado. Além disso, evita-se a resistência cruzada com outros agentes terapêuticos, o que beneficia o tratamento global da tuberculose.

Na segunda publicação, foi investigada a suposição de que a ativação de macrófagos dependente de PPAP observada poderia ser o resultado de uma interação com receptores ou canais associados à membrana. Para tanto, foram investigados canais iônicos TRPC6, responsáveis ​​pelo transporte direcionado de íons cálcio através da membrana celular. Eles são encontrados principalmente nas células neuronais e no córtex adrenal.

"Em uma combinação de experimentos biológicos e com o apoio de algoritmos modernos de inteligência artificial, fomos capazes de mostrar que o PPAP53 se liga altamente especificamente ao terminal C deste canal TRPC e o abre para o transporte de cálcio. O PPAP53 tem, portanto, um efeito semelhante ao o conhecido ingrediente ativo hiperforina, que é derivado da erva de São João e também é usado como antidepressivo.

"Em contraste com a hiperforina, no entanto, o PPAP53 não causa um aumento nas enzimas hepáticas e, portanto, evita a resistência cruzada. A completa solubilidade em água do PPAP53 aumenta significativamente a sua biodisponibilidade, enquanto a substituição específica no corpo da substância natural atinge a estabilidade completa à luz. Fototóxico os efeitos colaterais foram uma das principais desvantagens da hiperforina, além do aumento nas concentrações de enzimas hepáticas.

"Pela primeira vez, conseguimos obter uma compreensão molecular da relação estrutura-atividade da nossa substância ativa PPAP53. As propriedades únicas do PPAP53 abrem perspectivas fascinantes em vários campos médicos, por exemplo, na terapia de macrófagos, oncologia e doenças neurológicas", diz o primeiro autor Philipp Pelsalz, explicando o potencial do novo composto ativo.

Mais informações: Philipp Peslalz et al, PPAPs de endotipo B não naturais como novos compostos com atividade contra Mycobacterium tuberculosis, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01172
Philipp Peslalz et al, Ativação seletiva de um canal iônico TRPC6 sobre TRPC3 por acilfloroglucinóis policíclicos poliprenilados tipo B metalados, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01170

Informações do diário: Jornal de Química Medicinal

Fornecido pela Universidade de Tecnologia de Dresden