Uma nova abordagem pode abordar a resistência aos antibióticos ao Mycobacterium abscessus
Estrutura do SPC e eAmSPC 2694 (2694) em complexo com o ribossomo 70S, mRNA e tRNAs. (A e B ) Visão geral do sítio de ligação SPC/2694 (amarelo) no T. termófilo Ribossomo 70S visto como seções transversais de duas perspectivas diferentes. A subunidade 30S é mostrada em cinza claro, a subunidade 50S é cinza escuro, o mRNA é magenta e os tRNAs dos locais A, P e E são coloridos em verde, azul escuro e laranja, respectivamente. A pequena proteína ribossômica S5 é destacada em azul. A visualização em (A ) é uma seção transversal do ribossomo 70S. A visualização em (B ) está no Topo após a remoção da cabeça da subunidade 30S e das protuberâncias da subunidade 50S, conforme indicado pelo Inset . (C ) Superposição do SPC ligado ao ribossomo (verde) e 2694 (amarelo) na presença de tRNAs com a estrutura anterior do SPC ligado à subunidade ribossômica 30S de T. termófilo (azul, entrada 1FJG do PDB na ref. 21). As estruturas foram alinhadas com base na hélice 34 do 16S rRNA. (D e E ) Vistas aproximadas das interações 2694 com a hélice 34 do centro de decodificação na subunidade ribossômica 30S. O E. coli é usada a numeração dos nucleotídeos no rRNA 16S. Potenciais interações de ligação H são indicadas com linhas tracejadas. Observe que a porção tetra-hidropiranila estendida de 2694 estabelece interações de van der Waals com o resíduo Arg25 da proteína ribossômica S5. (F ) Superposição das estruturas da proteína ribossômica S5 na ausência (verde-azulado) e presença do SPC ligado ao ribossomo ou 2694 (azul). Embora a ligação do SPC/2694 ao ribossomo bacteriano não cause rearranjos significativos da alça da proteína S5, as cadeias laterais de vários resíduos na alça (Arg18, Gln20, Arg25, Arg27) são movidas (setas tracejadas vermelhas) para evitar obstáculo com as drogas ligadas ao ribossomo. Crédito:Anais da Academia Nacional de Ciências (2024). DOI:10.1073/pnas.2314101120 Cientistas do St. Jude Children's Research Hospital estão combatendo a resistência aos antibióticos Mycobacterium abscessus (Mab). Este patógeno naturalmente resistente a antibióticos está se tornando mais prevalente, destacando a necessidade urgente de novas terapêuticas. Para resolver isso, os cientistas desenvolveram novas versões da droga espectinomicina que superam o efluxo, o principal mecanismo que impulsiona a resistência. O trabalho foi publicado em Proceedings of the National Academy of Science .
As infecções por Mab são cada vez mais encontradas em ambientes de saúde. Tais infecções podem ser perigosas para pacientes com função pulmonar comprometida, como na fibrose cística, ou que estão imunologicamente comprometidos, como no câncer infantil. Essas infecções são tratadas com longos ciclos de antibióticos e podem resultar em resultados ruins.
O surgimento do Mab e de outros agentes patogénicos semelhantes representa uma ameaça crescente e profundamente preocupante para a saúde pública porque existem poucas opções terapêuticas eficazes e um pipeline de desenvolvimento de medicamentos limitado.
"Nós, químicos, estamos em uma corrida contra os patógenos. Fazemos antibióticos mais fortes e os patógenos se tornam mais resistentes", disse o autor correspondente Richard Lee, Ph.D., Departamento de Biologia Química e Terapêutica de St. Jude.
Jude modificaram o antibiótico natural espectinomicina para criar análogos, espectinomicinas aminometil ligadas a N-etileno comparáveis, mas estruturalmente distintas (eAmSPCs). Estes eAmSPCs criados sinteticamente são até 64 vezes mais potentes contra o Mab do que a espectinomicina padrão.
"Ao reprojetar a molécula através do design de medicamentos baseados na estrutura, nós e nossos colaboradores adaptamos o antibiótico para aumentar sua atividade", acrescentou Lee.
Superar o efluxo para produzir um antibiótico mais eficaz
Através do seu trabalho, os cientistas desvendaram o mecanismo de ação pelo qual os eAmSPCs são mais eficazes:contornam o efluxo. O efluxo é o processo que as células utilizam para se livrarem de um medicamento – imagine bombear água de uma cave inundada – e é um mecanismo significativo pelo qual as células se tornam resistentes à terapia.
A estrutura de ligação N-etileno dos eAmSPCs desempenha um papel crítico na forma como os compostos evitam o efluxo, sugerindo que ligações mais longas modificam a forma como o composto é bombeado para fora da célula. Em última análise, isto muda o equilíbrio para concentrações mais elevadas de eAmSPC dentro da célula e, assim, aumenta a eficácia antimicrobiana.
“Nas últimas duas décadas, vimos um aumento maciço no número de infecções causadas por micobactérias não tuberculosas como o Mab”, disse o coautor Gregory Phelps, PharmD, St. “Tínhamos um ponto de partida com este antibiótico natural, que, através de modificação, tornámos muito mais eficaz contra este agente patogénico clinicamente relevante”.
Os investigadores também descobriram que os eAmSPCs funcionam bem com várias classes de antibióticos utilizados para tratar Mab e mantêm a sua actividade contra outras estirpes de micobactérias. Este trabalho demonstra que os eAmSPCs devem ser mais estudados e desenvolvidos porque, uma vez abordadas as questões de tolerabilidade e segurança, estes compostos poderão tornar-se medicamentos de próxima geração.
“É um desafio atrair empresas farmacêuticas para desenvolver novos antibióticos por diversas razões económicas”, disse Phelps. "Se conseguirmos impulsionar o fornecimento de medicamentos contra esta bactéria difícil de tratar, poderemos potencialmente fazer a diferença para pacientes como os que temos aqui em St. Jude, que enfrentam cada vez mais opções terapêuticas limitadas ou inexistentes".
Mais informações: Gregory A. Phelps et al, Desenvolvimento de espectinomicinas aminometil de 2ª geração que superam o efluxo nativo em Mycobacterium abscessus, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2314101120 Informações do diário: Anais da Academia Nacional de Ciências
Fornecido pelo Hospital de Pesquisa Infantil St. 0"/>
